＊1 5－烷基吲哚化合物的合成研究

辛先荣，李敏，陈志敏

（太原工业学院 化学与化工系，山西 太原 030008）

＊15－烷基吲哚化合物的合成研究

辛先荣，李敏，陈志敏

（太原工业学院 化学与化工系，山西 太原 030008）

分别通过两步合成得到2个烷基5位取代的吲哚化合物，并通过1H NMR、13C NMR、MS和元素分析对化合物结构进行了表征.所得化合物为一类重要的医药中间体且在生物骨架的构筑方面有重要的作用.合成方法使用廉价的亚铜催化剂，收率分别达到60.4%和55.6%.

吲哚；烷基取代；中间体

杂环类化合物作为一类重要的精细化工中间体，在医药、农药、香料、食品、饲料添加剂、染料等领域被广泛应用［1－3］.在众多的杂环类化合物中，吲哚类化合物以其特有的结构特性显示了高效的生理活性，因而在医药和农药方面备受关注.到目前为止，临床应用的含吲哚结构的药物已有100多种，包括解热镇痛药、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗组胺药以及可以治疗心血管疾病、糖尿病和肺癌等的药物［4］.目前关于其合成方法的研究较少且主要是几个传统的合成方法［5－9］.

在众多的吲哚化合物中，烷基5位取代的吲哚衍生物，不仅是一类重要的医药中间体，而且对具有生物活性化合物重要骨架的构筑方面有重要的作用［3］.目前从天然产物中提取出的烷基5位取代吲哚化合物较少，尤其是对于空间结构大的烷基取代基（如异丙基、叔丁基）吲哚化合物.考虑到异丙基和叔丁基特殊的空间结构，本文通过有机合成得到此类吲哚衍生物.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对乙基苯胺、对异丙基苯胺及对叔丁基苯胺（分析纯，上海西域有限公司）；乙基－2－甲基乙酰乙酯、亚铬酸铜及喹啉（分析纯，北京中远恒业化工有限公司）；其它常用试剂和药品均为分析纯.

Bruker ARX400超导核磁共振仪 （TMS内标）；JEOL GC－MSD 300型质谱仪（以ESI为离子源，电离能为70 e V）；Vario EL元素分析仪.

1.2 合成

1.2.1 合成路线（图1）

图1 目标化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of the title compounds

1.2.2 合成步骤

1.2.2.1 5－异丙基吲哚－2－羧酸乙酯的合成

在冰水浴下，装有磁力搅拌器的100 m L三口瓶中，加入6.12 g（41.3 mmol）4－异丙基苯胺，20 m L浓HCl和25 m L H2O，搅拌下慢慢向上述悬浮液中加入3.16 g（45.8 mmol）Na NO2，加毕，继续搅拌反应30 min.然后在另一冰水浴下，将上述所得的重氮盐迅速加入11.9 g（82.6 mmol）乙基－2－甲基乙酰乙酯、50 m L 95%的乙醇、20 m L 50%的KOH及90 g冰的混合物中.在室温下搅拌反应1 h.反应液用50 m L乙醚萃取2次，合并乙醚层并用50 m L水洗2次，经无水MgSO4干燥，减压除去乙醚后得到油状物.在0℃搅拌下，将无水HCl气体和饱和的40 m L无水乙醇加入到上述油状物中，加热回流30 min后，在室温下继续搅拌反应2 h.将所得悬浊液倒入200 m L冷水中，用200 m L乙醚萃取2次，合并乙醚层再用200 m L水洗2次并经无水MgSO4干燥，减压除去旋除溶剂得固体，将得到的固体用二氯甲烷／正己烷重结晶得到黄色固体5－异丙基吲哚－2－甲酸乙酯，产率82.4%.1H NMR（CDCl3，δppm）：10.38 （s，1 H），7.62～6.95 （m，4 H），3.88（m，2 H），3.26 （m，1H），1.52 （m，3H），1.43 （d，6 H）；13C NMR（CDCl3，δppm）：16.4，22.4，37.6，66.3，105.8，111.4，110.9，117.5，124.9，129.2，133.7，141.1，155.4；MS（EI）Calcd.232 （M＋＋1）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C14H17NO2C，72.70；H，7.41；N，6.06；Found：C，72.66；H，7.34；N，6.13.1.2.2.2 5－叔丁基吲哚－2－羧酸乙酯的合成

按照1.2.2.1合成方法得到5－叔丁基吲哚－2－羧酸乙酯，产率为78.4%.1H NMR （CDCl3，δppm）：10.26 （s，1H），7.48～6.85（m，4H），3.96（m，2H），1.36（s，9H），1.29（t，3H）；13C NMR （CDCl3，δppm）：15.8，31.4，42.5，65.3，105.2，111.2，110.1，113.4，124.3，127.5，141.6，156.3；MS（EI）246（M＋＋1）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C15H19NO2C，73.44；H，7.81；N，5.71；Found：C，73.64；H，7.76；N，5.66.1.2.2.3 5－异丙基吲哚的合成

将溶有3.62 g（15.6 mmol）上述黄色固体的100 m L 95%乙醇的悬浊液加入到溶有6.6 g（117.8 mmol）KOH的20 m L水中，加热回流至溶液澄清.澄清液经冰醋酸酸化后倒入到400 m L冷水中，析出固体，抽滤并用200 m L水洗2次，干燥得白色固体5－异丙基吲哚－2－羧酸.在氮气保护下，装有磁力搅拌器和加热套的三口瓶中，加入5.4 g（26.5 mmol）5－异丙基吲哚－2－羧酸和40 m L经重蒸的喹啉，再加入1.0 g亚铬酸铜.将上述溶液在200℃下搅拌下反应5 h.反应完毕，将反应液冷却后倒入到100 m L乙醚中并用活性炭（G－60，100目）脱色后抽滤.滤液用2 mol／L的40 m L HCl洗四次，用2 mol／L的40 m L NaOH 洗2次，再用50 m L水洗3次.再次用活性炭脱色后抽滤，滤液用无水MgSO4干燥，干燥后的溶液经减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色固体5－异丙基吲哚，产率为60.4%.1H NMR（CDCl3，δppm）：10.33 （s，1H），7.55～6.87（m，5H），3.42（m，1H），1.43 （d，6H）；13C NMR（CDCl3，δppm）：22.8，38.4，105.3，110.8，111.3，117.9，125.4，128.7，133.4，140.7；MS（EI）159 （M＋）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C11H13N C，82.97；H，8.23；Found：C，82.56；H，8.26.1.2.2.4 5－叔丁基吲哚的合成

按照1.2.2.3合成方法得到5－叔丁基吲哚，产率为55.6%.1H NMR （CDCl3，δppm）：10.26（s，1 H），7.48～6.85（m，5H），1.36 （s，9H）；13C NMR （CDCl3，δppm）：32.4，41.7，104.7，110.6，112.1，116.9，124.8，127.9，138.4，150.2；MS（EI）173 （M＋）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C12H15N C，83.19；H，8.73；Found：C，83.34；H，8.69.

2 结果与讨论

2.1 与目前合成方法的比较

本合成路线用原料易得的对烷基苯胺通过重氮化得到重氮盐，而后与乙基－2－甲基乙酰乙酯通过成环作用得到中间体5－烷基吲哚－2－羧酸乙酯.利用碱性条件脱酯和高沸点溶剂下亚铜盐催化剂脱羧得到目标化合物.与其它合成方法比较，该法原料易得、操作简单以及收率高.尤其是在吲哚环上连入像异丙基和叔丁基等空间结构较大的烷基时，通过传统的方法副产物较多，产率低.本合成方法为合成5－烷基取代吲哚类化合物提供了有效的合成方法.

2.2 催化剂的使用

本合成方法的关键步骤为亚铜盐催化下的脱羧反应，然而不同的亚铜盐对反应有很大的影响.研究结果表明：亚铬酸铜的催化作用大于其它卤代亚铜盐，而在所有的卤代亚铜盐中，尤以碘化亚铜效果最高.这可能是由于亚铜配体的空间结构和离去作用有关.

2.3 脱羧反应中溶剂的使用

本合成方法中，脱羧反应中亚铜催化剂在高温下进行反应.因此反应采用高沸点的溶剂，喹啉是较常用的高沸点溶剂.通过在不同溶剂的研究发现，沸点在200～300℃的溶剂都可以使用，对反应的结果影响较小.

3 结论

分别通过环合和脱缩反应得到了2个5－烷基取代吲哚衍生物，合成方法简单、原料便宜易得、反应条件成熟且产率较高.合成方法使用廉价的亚铜催化剂，所采用的试剂对环境污染小.该合成方法不仅为空间结构大的烷基取代吲哚类化合物的合成提供一种有效的方法，而且对于其它的烷基取代吲哚中间体的合成也是可行的.

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Synthesis of 5－alkylindoles Derivatives

XIN Xian－rong，LI Min，CHEN Zhi－min
（DepartmentofChemistryandChemicalEngineering，TaiyuanInstituteofTechnology，Taiyuan030008，China）

Two 5－alkyl substituted indole derivates were synthesized by two steps，respectively.The structures of two indole compounds were characterized by1H NMR，13C NMR，MS and elemental analysis.The synthesis routes of the compounds which are catalyed by Cu（I），are simple，facile and high yields in 60.49%and 55.6%，respectively.

indoles；alkyl－substitution；synthesis

O625

A

0253－2395（2012）03－0532－03＊

2011－06－10；

2011－12－13

山西省自然科学基金 （2006011026）

辛先荣（1971－），男，山西榆次人，讲师，硕士，主要从事功能分子合成及性能分析.E－mail：xinxr＠263.net