自身免疫性肝病的研究进展

郭建华 谷鸿彦

[摘要] 自身免疫性肝病是一种特殊类型的肝脏疾病，其发病与患者免疫机制异常有关，临床多出现黄疸、发热、关节炎等症状，实验室检测可发现自身抗体，亦可合并其他系统自身免疫性疾病。治疗主要采用激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂。目前，随着我国医疗水平的逐步提高，对该疾病的认识和水平也有了长足的进步，本文就该疾病近年来的诊疗情况作一综述，以期能更深入地研究其发病机制及临床诊疗。

[关键词] 自身免疫性肝病；发病机制；诊断；治疗

[中图分类号] R575[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）11（c）-013-02

The progress research of autoimmune liver disease

GUO Jianhua, GU Hongyan

The Hospital of Gaobeidian City, Hebei Province, Gaobeidian 074000, China

[Abstract] Autoimmune liver disease (AILD) which is related to abnormality of immune system is a special type of the liver disease. The clinical appearance of AILD includes jaundice, fever, arthritis, and so on. Autoantibodies can be found in the patients by laboratory tests. The patients of AILD may also suffer from other autoimmune diseases. Hormones, azathioprine and other immunosuppressive agents are the main therapeutic drugs taken by these patients. Along with the development of medical service in our country, the understanding of ALID has gained great progress. To explore the pathogenesis and treatment of ALID further, this article reviews on the diagnosis and treatment of ALID in recent years.

[Key words] Autoimmune liver disease; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

自身免疫性肝病是一种由自身抗体介导的肝胆系统免疫性疾病，根据其临床表现、影响学改变、组织病理学特点可分为3种类型，包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primarybiliary cirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（primarysclgrosing cholangitis，PSC）[1]。自身免疫性肝病目前尚无根治措施，病情进展可发生肝硬化甚至肝癌，严重威胁患者生命。近年来，随着检验技术的提高和对该疾病认识的深入，越来越多的国内学者开始重视对该疾病的研究[2]。现对该疾病发病机制、诊断、治疗研究进展作一综述，以期为改善该疾病的诊疗现状提供帮助。

1 发病机制

目前世界医学难题之一即自身免疫性疾病的发病机制，随着人们对免疫性疾病认识的逐渐加深，各个系统、领域的自身免疫性疾病发病机制的研究也如火如荼地展开，免疫性肝病的研究也不例外。从遗传易感性、抗原免疫激活、理化影响因素等各个方面均有不同程度的进展[3]。

1.1 遗传易感因素

自身免疫性肝病有家族聚集倾向，HLA与其遗传易感密切相关[4]。不同种族及地区的AIH遗传易感基因不同：白人的易感基因为DRB1*0301、DRB1*0401，日本人易感基因位于DRB1*0404及DRB1*0405。我国PBC发病与HLA DRB1*07、DRB1*09异常较多见，PSC的发病则可能与HLA DRB1*0301、DRw52a有关。此外，还有研究发现，TNF-α基因308位点表达多态性与PBC及PSC相关；T细胞激活调节蛋白编码基因的异常也与PBC发病相关[5]。由于遗传背景的异常，自身免疫性肝病患者更易于受外界抗原刺激导致基因异常表达，打破机体正常的免疫状态，肝细胞及胆管细胞被自身抗体识别而发生免疫损伤。

1.2 免疫异常因素

当某些特异性的抗原物质（病毒、细菌等）与人体组织具有类似的抗原结构时，免疫反应清除这些抗原物质的同时，将会造成正常组织的损伤，即通过抗原交叉反应导致器官、组织被自身系统识别、破坏[6]。自身免疫性肝病的免疫损伤主要有细胞免疫及体液免疫两种方式。前者由特异性抗原刺激，激活CD4+T细胞，进而释放一系列免疫调控因子，活化细胞毒性T淋巴细胞，释放毒性因子直接破坏肝细胞；后者由抗原刺激，B细胞产生大量针对自身肝细胞或胆管细胞的抗体，与细胞膜上的蛋白成分结合，介导细胞毒性作用导致肝脏、胆管的损伤。此外也有研究发现，自身免疫性肝病患者体内TGF-β1水平下降，导致免疫负调控下降，免疫反应亢进促进AIH和PBC的发展[7]。而Th17细胞/调节性T细胞比例失衡导致患者免疫耐受机制被破坏，参与了自身免疫性肝病的发生[8]。

1.3 化学物质代谢因素

肝脏是人体药物等化学成分的主要代谢场所，大多数药物、人体代谢物均经肝脏转化后排出体外。这些化学物质通过修饰或与自身蛋白成分结合后，诱发免疫应答。同时也可能表达与自身蛋白结构相似的蛋白成分，导致交叉免疫反应的发生。近年来，屡见药物诱发自身免疫性肝病报道，支持化学物质可能通过上述途径致病。

2 诊断

2.1 临床表现

AIH起病隐匿，往往没有明显的症状，仅在查体或生化检查时发现血清转氨酶升高，约1/3患者诊断时合并肝硬化[8]。患者可出现乏力、不适、恶心、食欲不振、黄疸、体重减轻、皮疹、关节疼痛等症状。查体可发现肝脾肿大，偶有腹水、周围性水肿等。PBC的典型症状是疲乏和皮肤瘙痒，黄疸及肝脾肿大较为多见，还可出现右上腹疼痛、厌食等，晚期可合并肝硬化表现。多数PBC患者合并其他系统自身免疫性疾病，包括干燥综合征、雷诺综合征、甲状腺炎等，故部分病例可以肝外表现为首发症状[9]。PSC除上述症状外，还伴有发热、寒战等，且该病多合并炎症性肠病、胆石症等。

2.2 实验室指标

目前诊断自身免疫性肝病的实验室辅助检查不多，主要为免疫学和血清生化指标，充分利用这些检测指标辅助临床诊断，对提高此类疾病的诊治水平至关重要。自身抗体的检测是辅助诊断自身免疫性疾病最为关键的指标，对其分型及鉴别诊断也具有重要意义。ANA是自身免疫性肝病最常见的抗体之一，但在多种结缔组织病中也可出现阳性，故其应用价值有限[10]。有研究发现[11]，平滑肌抗体阳性治疗效果差[12]，但不能预示疾病预后。抗线粒体抗体是PBC的主要标志性抗体，其中M2亚型只在肝脏的胆管上皮表达，在肝细胞上无表达，对PBC的诊断特异性非常高[13]。抗肝肾微粒体抗体是诊断AIH的主要血清学特征，抗体阳性率可达90%[14]。因此，血清自身抗体检测在自身免疫性肝病的诊断中占有重要地位。

2.3 鉴别诊断

我国是肝脏疾病高发国家之一，导致肝脏病变的原因很多，因此鉴别诊断尤为重要。病毒性肝炎是最常见的肝病，多出现肝炎病毒血清标志物阳性，患者可有输血史、不洁饮食史等；非酒精性脂肪肝多合并脂肪代谢异常，存在其他系统疾病，如高脂血症、糖尿病等；酒精性肝病患者多有长期饮酒史；药物性肝损伤患者则多有服用肝脏损伤药物病史；遗传代谢性肝病患者多合并其他器官遗传疾病。根据上述特点，在发现肝脏损伤后及时进行鉴别，在排除其他肝脏疾病的基础上诊断自身免疫性肝病。

3 治疗措施

3.1 自身免疫性肝炎的治疗

首选治疗是免疫抑制治疗，具体方案采用泼尼松[15]及硫唑嘌呤，单用或合用，均因免疫抑制作用缓解病情，控制症状。药物应用过程中注意预防感染、保护肝肾功能，也有部分患者免疫抑制治疗无效，可考虑应用环孢素A、FK506、环磷酰胺等药物。

3.2 原发性胆汁性肝硬化的治疗

胆汁郁积导致肝细胞内疏水性胆酸潴留，引起肝功能进行性恶化。熊去氧胆酸能够促进PBC患者的细胞内胆酸转运出肝细胞，排入胆管，故可用于本病治疗，有研究显示，熊去氧胆酸可显著降低PBC患者的肝酶水平及IgM水平[16]，同时熊去氧胆酸还具有免疫调节作用。病情加重时可联合应用免疫抑制剂，包括环孢素A、激素、硫唑嘌呤等。此外，对于疾病引起的并发症，如皮肤瘙痒、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏等，也应给予足够的重视，给予有效的支持对症治疗，改善患者生活质量，延长生存期[17]。

3.3 原发性硬化性胆管炎的治疗

多项研究报道，熊去氧胆酸能够明显改善PSC的症状和肝功能[18]，但是该药物对胆管造影及肝组织学的改变无影响。同样的，免疫抑制治疗也必须联合应用，且该疾病易合并炎症性肠病，进展为胆管癌的风险较高。

3.4 肝移植术

肝移植是上述治疗无效、病情进展为肝硬化的唯一有效治疗手段。肝移植后患者症状多很快缓解，且治疗后复发率低，一半以上的患者均可获得5年以上生存期。

综上所述，自身免疫性肝病是一种由自身免疫性因素所介导的肝脏慢性炎症性损伤。欧美国家对该疾病的认识和研究较早，随着我国医学科学技术的发展，自身免疫性肝病的认识和研究也逐步深入，其临床诊疗已经较前明显改善。但其发病机制仍不清楚，诊断也尚缺乏高特异性、高灵敏度及高准确率的指标；治疗主要为免疫抑制治疗，缺乏有效的靶点治疗，仍不能治愈。因此，自身免疫性肝病的研究仍然任重而道远。

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（收稿日期：2011-07-12）