异黄酮类物质抗肿瘤作用机制研究进展

李淑女

[摘要] 异黄酮类物质是一类来自天然植物的多酚类化合物，因其具有明显的生物学活性，已愈来愈受到国内外学者的广泛关注，成为了近年来医药学领域研究的热点。本文对近年来异黄酮类物质抗肿瘤作用机制的研究成果进行综述，并对其开发及应用前景作出了展望。

[关键词] 异黄酮；抗肿瘤；作用机制；研究进展

[中图分类号] R284.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）11（c）-011-02

Research progress on anti-tumor mechanism of isoflavones

LI Shunü

Songgang People's Hospital of Shenzhen City, Guangdong Province, Shenzhen 518105, China

[Abstract] Isoflavones are a kind of polyphenolic compounds from natural plants. In recent years, domestic and foreign scholars have become interested in isoflavones because of its significant biological activity, and isoflavones have become a hot research field of medicine. In this paper, the recent research about anti-tumor mechanism of isoflavones is reviewed and the prospects for its development and application of isoflavones are estimated.

[Key words] Isoflavones; Anti-tumor; Mechanism; Research progress

异黄酮（isoflavone）是一类广泛存在于蔬菜、水果、牧草和药用植物中的多酚类化合物，是植物在长期自然选择过程中产生的一些次级代谢产物，具有诸多潜在的药用价值，其中抗肿瘤活性已成为近年来医学界研究的热点。有报道显示[1]，大豆苷元、染料木素、鸡豆黄素A等异黄酮类物质具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤作用主要表现在性激素样作用，抗氧化作用，抗细胞增殖，诱导细胞凋亡分化，抑制肿瘤新生血管生成及提高机体免疫力等诸多方面。本文就异黄酮类物质抗肿瘤作用机制方面的研究进展进行综述。

1 异黄酮的结构

异黄酮（isoflavone）主要指基本母核为2-苯基色原酮（2-phenyl-chromone）的化合物，包括染料木素（genistein）、大豆苷元（daidzein）、芒柄花黄素（formonononetin）等一系列多酚类化合物。天然异黄酮多是具有C6-C3-C6基本结构的异黄酮衍生物，在植物体内大部分与糖结合成苷，少部分以游离形式存在，常见的取代基有-OH、-OCH3以及萜类侧链等，异黄酮因结构不同，表现出来的生物活性差异很大。研究表明[1]，异黄酮类物质分子中心的α、β不饱和吡喃酮是其具有各种生物活性的关键，C7位羟基糖苷化和C2、C3位双键氢化则会引起异黄酮的生物活性降低，而A、B、C三环的各种取代基则决定了其特定的生物活性。

2 异黄酮抗肿瘤作用机制

2.1 性激素样作用

2.1.1 对性激素结合球蛋白的作用Crisafulli等[2]对30例已绝经的女性患者每日给予54 mg染料木素进行干预实验，并与给予安慰剂的另外30例绝经期女性进行双盲随机对照观察，6个月后检测所有受试者体内性激素结合球蛋白水平，结果表明，使用染料木素的患者体内性激素结合球蛋白水平明显高于应用安慰剂的患者，进而提示，性激素结合球蛋可与体内游离的雌激素结合，随着其结合率的升高，血中雌激素水平将下降，从而减少与雌激素有关的肿瘤疾病的发生。

2.1.2 对雌激素受体的作用异黄酮类物质中的大豆异黄酮分子结构及分子量与雌激素相似，可取代雌激素和睾丸酮与性激素受体结合而发挥雌激素和抗雌激素样作用。Mense等[3]的研究表明，低剂量的大豆异黄酮具有较弱的雌激素样作用，但高剂量的异黄酮可作为雌激素的拮抗剂，可与哺乳动物体内的雌激素（雌二醇）竞争雌激素受体，进而减弱雌激素具有的促细胞增殖作用，降低与雌激素有关的肿瘤发生率。

2.1.3 雄激素受体通路调节作用雄激素与雄激素受体结合后，可形成雄激素受体激活物，后者可与基因靶位（核蛋白）上的雄激素应答元件结合，进而调控靶基因前列腺特异抗原的转录，从而参与前列腺癌的病理生理学过程[4]。Davis等[5]的研究表明，异黄酮类物质染料木素的浓度低于10 mol/L时，可以通过对雄激素的调节作用而影响前列腺特异抗原的表达而下调雄激素受体表达，并减少雄激素受体激活物与基因靶位上的雄激素应答元件结合，从而抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞上的前列腺特异抗原的转录和表达，达到诱导前列腺癌细胞凋亡的作用。

2.2 抗氧化作用

异黄酮类物质具有不同强度的抗氧化活性，其对自由基清除作用的强弱与其结构有关，如酚羟基的取代位置和数目，C2、C3位是否为双键，羟基是否成苷等。许多研究结果显示，抗肿瘤组织的抗氧化酶活性降低时，使得细胞产生的活性氧不能被分解和灭活，从而促进肿瘤的病理发展进程，异黄酮类物质的抗肿瘤活性与其增加抗氧化酶活性密切相关。Cai等[6]给小鼠喂饲含大豆异黄酮浓度为50、250 mg/kg的饲料30 d，结果显示，大豆异黄酮可显著增加小鼠超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化酶的水平，诱导机体抗氧化酶活性升高，降低肿瘤细胞活性氧水平。徐春华等[7]采用邻苯三酚自氧化法和Fenton法，对大豆异黄酮的抗超氧自由基和羟基自由基的活性进行了检测，并通过四甲基偶氮唑蓝比色法检测了大豆异黄酮对小鼠白血病CML-K562细胞和大鼠肝癌CBRH-7919细胞增殖的影响。结果显示，大豆异黄酮具有显著的抗氧化和抗肿瘤活性，其抗肿瘤作用与抗氧化作用相关。

2.3 抗细胞增殖、诱导细胞凋亡分化

肿瘤的发生及生物学表现既与细胞分化增殖紊乱有关，又与细胞凋亡机制密切关联。细胞增殖是生命的重要特征，细胞通过细胞周期完成分裂，进行增殖及繁衍后代。细胞凋亡是由基因控制的细胞自我消亡过程，它与细胞分裂增殖同属于细胞最基本的生命活动，在组织的生长发育、衰老和损伤的细胞的清除以及肿瘤的病理生理学过程中均具有重要的调节作用，在维持机体平衡状态方面亦具有积极的生物学意义。Sarkar等[8]研究表明，染料木素可通过下调细胞周期蛋白B、人细胞分裂周期基因、细胞周期调控因子25A、转化生长因子-β和ki67基因等与细胞增殖和细胞周期相关的基因，同时上调细胞周期素依赖激酶的抑制蛋白P21而将癌细胞阻滞在G2/M期，从而诱导癌细胞凋亡。谢红等[9]研究结果显示，大豆异黄酮可将膀胱癌细胞阻滞在G2/M期，诱导细胞凋亡或抑制其生长。

2.4 抑制肿瘤新生血管形成

肿瘤组织的生长、存活及转移过程与血管生成有密切的关系，因新生血管可形成丰富的血液循环，为肿瘤细胞的生长繁殖与转移提供养料[10]。诸多资料显示，异黄酮类物质可减少肿瘤组织中新生血管的形成，从而抑制肿瘤细胞生长与转移[11]。其中，Sasamura等[12]的研究结果显示，染料木素可下调前列腺癌细胞、人乳癌细胞、肾癌细胞中的血管内皮生长因子及其他促进血管生成因子的表达，并可上调抑制血管生成因子及结缔组织生长因子的表达，进而遏制了肿瘤细胞的生长、转移和浸润。Shon等[13]的研究亦证实，染料木素可抑制乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞中与血管生成有关的细胞色素P450亚酶的活性，进而抑制新生血管的生成，阻止肿瘤细胞的浸润。

2.5 提高机体免疫力的作用

机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率将增高。诸多文献报道，异黄酮类物质对机体的特异性免疫和非特异性免疫均有提高作用。韩彦彬等[14]在前人研究基础上，探讨了大豆异黄酮对小鼠免疫功能的影响。结果显示，大豆异黄酮能明显刺激小鼠的脾淋巴细胞增值及转化，对小鼠迟发型变态反应有促进作用，尚可提高小鼠血清溶血素水平和抗体生成细胞数，并提高小鼠单核巨噬细胞吞噬能力，以及提高小鼠自然杀伤细胞活性，研究结果证实了大豆异黄酮的免疫增强作用，为机体免疫力的提高可促进异黄酮类物质抗肿瘤作用的机制学说提供了证据。

恶性肿瘤是严重危害人类生命及健康的重大疾病，其死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。目前对肿瘤的研究，已成为人类社会关注的焦点和21世纪医学研究的重点。而要提升对肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生、发展的机制着手，针对肿瘤的发生发展机制研发出多环节、多靶点的新型抗肿瘤药物。文献调研发现，异黄酮类物质具有较强的抗肿瘤活性，目前对其抗肿瘤作用的机制研究已经逐步深入，但有待于进一步的透彻研究。相信通过日后国内外学者的深入研究，异黄酮类物质必将在人类与肿瘤疾病斗争的过程中发挥重要的作用。

[参考文献]

[1]张丽龙.异黄酮类和甾体类化合物的合成及抗癌活性的实验研究[D].重庆:第三军医大学,2004.

[2]Crisafulli A, Altavilla D, Marini H, et al. Effects of the phytoestrogen genistein on cardiovascular risk factors in postmenopausal women [J]. Menopause,2005,12(2):186-192.

[3]Mense SM, Hei TK, Ganju RK, et al. Phytoestrogens and breast cancer prevention: possible mechanisms of action [J]. Environmental health perspect,2008,116(4):426-433.

[4]Zhang P, Zhang J, Young CYF, et al. Decoy androgen-responsive element DNA can inhibit androgen receptor transactivation of the PSA promoter gene [J]. Annals of Clinical & Laboratory Science,2005,35(3):278-284.

[5]Davis JN, Kucuk O, Sarkar FH. Expression of prostate-specific antigen is transcriptionally regulated by genistein in prostate cancer cells [J]. Molecular carcinogenesis,2002,34(2):91-101.

[6]Cai Q, Wei H. Effect of dietary genistein on antioxidation enzyme activities in SENCAR mice [J]. Nutrition and Cancer,2006,35(1):1-7.

[7]徐春华,张治广,谢明杰.大豆异黄酮的抗氧化和抗肿瘤活性研究[J].大豆科学,2010,29(5):870-873.

[8]Sarkar FH, Li Y. Gene expression profiles of genistein-treated PC3 prostate cancer cells [J]. Am Soc Nutrition,2008,138(12):3623-3631.

[9]谢红,陈立军,呼文亮,等.双氢青蒿素的抗肿瘤作用[J].中国药房,2007,18(3):218-220.

[10]Zhou JR, Mukherjee P, Gugger ET, et al. Inhibition of murine bladder tumorigenesis by soy isoflavones via alterations in the cell cycle, apoptosis and angiogenesis [J]. Cancer Ras,2008,68(22):5231-5238.

[11]赵净洁,俞鸣,孟令章.大豆异黄酮抗癌防癌机制研究进展[J].中国公共卫生,2010,26(11):1390-1392.

[12]Sasamura H, Takahashi A, Miyao N, et al. Inhibitory effect on expression of angiogenic factors by antiangiogenic agents in renal cell carcinoma [J]. Journal of Cancer,2002,86(5):768-773.

[13]Shon Y, Park S, Nam K. Effective chemopreventive activity of genistein against human breast cancer eclls [J]. Journal of Biochemistry and Molecular,2006,39(4):448-451.

[14]韩彦彬,黄超培,覃辉艳.大豆异黄酮对小鼠免疫功能影响的研究[J].中国卫生检验杂志,2010,20(5):1046-1049.

（收稿日期：2011-07-06）