阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性HbeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察

徐凯琴 方季焕

(金华市婺城区新狮街道社区卫生服务中心,浙江 金华 321000)

乙型肝炎是严重危害人民健康的常见病,全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿,我国占1.2亿,慢性感染者中约50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分CHB可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。清除HBV目前尚无令人满意的方法,LAM是当前国际公认的对HBV具有确切疗效的抗病毒药物之一,为CHB治疗带来革命性变化,但随着治疗时间延长,YMDD耐药变异株出现,给临床持续有效的治疗带来不少麻烦。ADV为新一代核苷类抗病毒药物,对LAM耐药变异株具有显著的抵制作用。为此,作者对LAM耐药性HBeAg阳性CHB患者,应用国产ADV治疗,现将临床资料进行分析,总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本街道第三轮居(村)民健康体检中90例HbeAg阳性CHB患者,男61例,女 29例,年龄21～52岁,平均(36.2±15.4)岁,所有患者诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的HBeAg阳性CHB诊断标准[1]且符合(1)服用ALM 6个月以上,并且仍在服用;(2)实验室检查出现YMDD变异和/或HBV-DNA治疗下降后又出现上升(定量＞103copies/mL);(3)丙氨酸转氨酶(ALT)水平高于正常值上限;(4)1年内未使用过其它具有抗HBV作用的药物;(5)排除其它慢性肝病;(6)排除同时感染人类免疫缺陷病毒、恶性肿瘤、严重心脏病、糖尿病等患者;(7)排除孕妇及哺乳期妇女[2]。所有入选对象均被告知长期服药、病毒耐药可能出现的不良反应及病情变化,并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用随机分组方法,将90例患者分成3组各30例:A组(LAM100mg/d+安慰剂1粒/d),B组(ADV10mg/d+安慰剂 1粒/d),C组(LAM100mg/d+ADV10mg/d)。各组均治疗48周,同时予以护肝支持治疗,不予降酶。3组患者的性别、年龄、治疗前的HBV-DNA及ALT等基线水平见表1(P＞0.05)。

表1 三组患者治疗前各项指标基线水平(±s)

表1 三组患者治疗前各项指标基线水平(±s)

男女组别 n 年龄(平均)n %n %HBV-DNA(log10copy/mL) ALT(U/L)A组 30 (21～ 52)36 20 67 10 33 7.68±2.53 149.1±56.3 B 组 30 (22～ 51)36 21 70 9 30 7.84±2.40 146.7±73.2 C 组 30 (21～ 51)35 20 67 10 33 7.79±2.62 141.1±58.2合计 90 (21～52)36 61 68 29 32 7.77±2.52 145.6±62.6

1.3 观察指标 (1)疗效判断:主要疗效判断为治疗12周、24周及48周时HBV-DNA log10水平的下降值。次要疗效判断为治疗12周、24周及48周时ALT水平的下降值;血清病毒应答率;血清生化应答率;血清学转换率;(2)安全性观察:治疗期间每4周检查1次肝功能、血常规、电解质、肾功能及腹部B超检查。同时观察、记录患者的症状、体征变化及不良事件。48周为观察终点。

1.4 实验室检查 HBV血清标志物检测采用ELISA法;HBV-DNA定量、HBV-YMDD变异株检测采用上海复星实业股份有限公司荧光定量PCR法;肝功能采用HITACHl7170型全自动生化分析仪检测。

1.5 统计学处理 使用SPSS11.5软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差表示,方差不齐时数据用中位数±四分位数间距(M±QR)表示,采用秩和检验,组间两两比较用Nemenyi法检验;组间ALT水平的动态变化采用重复测量的方差分析,HBV-DNA定量在进行统计前去对数值,组间率的比较用R×C表的 χ2检验,疗效和安全性分析均其于意向性治疗人群。

2 结 果

2.1 治疗前后血清HBV-DNA和ALT水平的变化(见表2)。不同时点HBV-DNA水平比较(F=107.30,P＜0.05);不同时点ALT比较(F=126.32,P＜0.05);不同时点与组间交互作用(F=2.78,P＞0.05)。

表2 三组治疗前后HBV-DNA(M±QR,log10copy/mL)、ALT(±s,U/L)水平的变化比较

表2 三组治疗前后HBV-DNA(M±QR,log10copy/mL)、ALT(±s,U/L)水平的变化比较

与A组比较*P＜0.05

项 目 分组 治疗前治疗后12周 24周 48周HBV-DNA A组 7.68±2.53 6.74±2.62 6.41±2.05 5.51+1.76 B组 7.84± 2.40 4.70±2.82* 4.20± 1.72* 4.09± 1.56*C 组 7.79± 2.62 4.62±2.61* 4.10± 1.80* 3.52± 0.94*丙氨酸转氨酶 A组 149.1±56.3 98.3±48.6 77.1±33.2 69.2±21.3 B组 146.7±73.2 79.3±27.6* 52.2±21.9* 46.1±16.2*C组 141.1±58.2 79.0±24.1* 41.2±17.8* 40.1±18.1*

2.2 治疗后生化学、病毒学及血清学应答率,见表3。

表3 三组CHB患者抗病毒治疗后的应答率比较

3 不良反应

治疗前后3组患者的体质量、收缩压、舒张压和脉率都没有显著变化。外周血常规、血清总肌红素、血糖水平均有一定程度的升高,血清碱性磷酸酶水平均有不同程度的降低,但都在正常范围内。A组有2例患者发生ALT升高,B组、C组各有1例患者发生腹泻,未作特殊处理,均自行缓解。

4 讨 论

LAM是核苷酸类抗病毒药,可使HBV-DNA在短时间内下降以至转阴,同时又能保证肝功能好转和肝组织学改善。但其并不能清除HBV共价闭合环状DNA,且长期服用会导致YMDD变异,病毒出现耐药性、甚至肝脏损害[3]。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和 66%)[4]。LAM 的长期应用所导致的耐药性是核苷类似物治疗CHB中突出的新问题,急需探索对策。针对 LAM耐药变异的治疗,2004年LAMI临床应用专家共识提出:可改用或联合使用ADV治疗。ADV是5′—单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物,能有效地抑制HBV-DNA的复制,且变异率低,1年为0,5年为29%[5]。与LAM相比,ADV耐药率低和出现耐药的时间晚是最突出的优势。本资料显示,治疗12、24和48周后3组HBV-DNA转阴率、ALT复常率均较高,B、C组显著高于A组,而各组HBeAg转阴率无差异。提示LAM治疗出现YMDD变异的HBeAg阳性的CHB患者,LAM、ADV联用或ADV单药治疗都均有很好的疗效。通过联合用药可克服耐药问题,从而减少LAM在临床应用中的顾虑。本资料C组未出现ADV耐药,提示LAM和ADV长期联用可提高生化学和病毒学疗效,并减少病毒突破及生化反弹,减少耐药性的发生。本研究中3组的不良反应发生率均较低。

[1] 中华医学会肝脏分会,中华医学会感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南.中国病原生物学杂志2006,1(1):69

[2] 李文莉,吴诗品.阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效观察.中国临床药理学与治疗学,2007,12(7):832

[3] 翟晓勇,孙惠敏.拉米夫定联合干挠素α-2b治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎.实用肝脏病杂志,2007,10(1):30

[4] 中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).胃肠病学和肝病学杂志,2011,20(2):6

[5] 2006年沪港国际肝病会议精选(肝炎部分).肝脏2006,11(3):206