氟伐他汀对肺心病患者C-反应蛋白、血管内皮功能、肺动脉高压的影响

梅建华 吕祝庆

(1.丽水市老年病医院,浙江 丽水 323000;2.丽水市中心医院,浙江 丽水 323000)

慢性肺源性心脏病(简称肺心病)的发展过程中一定伴有慢性炎症的存在。血管内皮细胞(VEC)损伤是肺动脉高压的始动环节,肺心病为肺动脉高压所致。他汀类药除可以竞争性的抑制胆固醇生物合成外,还有着改善血管内皮功能、抑制炎症反应的作用,并影响平滑肌细胞增殖以及干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程[1]。本研究通过对慢性肺心病患者服用氟伐他汀的疗效观察,探讨他汀类调脂药对慢性肺心病患者高敏C-反应蛋白、血管内皮功能、肺动脉高压的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2005年5月～2011年2月本院收治慢性肺心病患者120例。随机分为:治疗组61例,男39例,女22例;年龄 53～ 74岁,平均(61±10)岁。对照组59例,男 38例,女21例;年龄 51～75岁,平均(62±9)岁。两组间一般资料无显著性差异,具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:慢性肺心病患者,肺动脉压(PAP)＞30mmHg(1mmHg=0.133 kPa)的知情同意者作为研究对象。剔除标准:对他汀类药物过敏;严重肾功能损害;活动性肝病或持续的不能解释的转氨酶升高的患者;已知其他原因的肺动脉高压;明显急性感染征象,即发热、白细胞总数及中性粒细胞计数升高。

1.3 治疗方法 两组均给予通畅呼吸道、每天15小时以上持续低流量氧疗、支气管解痉剂、止咳化痰药、强心利尿剂及维持水电解质、酸碱平衡等常规综合治疗。在此基础上,治疗组于第1次采血送检后给氟伐他汀(商品名:来适可胶囊,北京诺华制药公司生产)40mg,每晚睡前服药,疗程为12周。对肌酸磷酸激酶(CK)＞正常高限的5倍,TC＜2.6 mmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞正常高限的3倍者停药观察。

1.4 检测方法

1.4.1 血液指标的测定:(1)标本采集:所有血液样本均于患者入院第4天和治疗后4周、12周采集,采血前4天严格执行低脂饮食及低氮饮食,并禁酒,不做剧烈运动。血液样本一律在清晨空腹状态下抽取,离心5分钟分离出血清测定,若当天不能检测,则将血浆及血清置-20℃保存,于第2天内测定完成;(2)内皮源性血管活性物质测定:血清一氧化氮(NO)采用化学比色法(晶美生物工程有限公司的一氧化氮试剂盒)测定;血浆内皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)和6-酮前列素FIa(6-keto-PGFIa)采用放射免疫法(北京福瑞生物工程有限公司放射免疫分析盒)测定;(3)高敏C-反应蛋白(hs-CRP)测定:采用散射比浊法,仪器为日立7170全自动生化分析仪;(4)血脂及生化指标测定:采用酶法在日立7170全自动生化分析仪上测定血清胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。同时测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)。

1.4.2 肺动脉压(PAP)的测定:应用超声心动图(UCG)检查,采用连续多普勒测量,根据收缩期三尖瓣反流压力阶差(the tricuspid valve regurgitation pressure biggest,TRPG)估测肺动脉压(pulmo-nary artery pressure,PAP),即肺动脉压(PAP)=TRPG+10mmHg[2]。

1.5 观察指标 分别于服药后4、12周查血脂、肝肾功能、血浆 ET、NO、TXB2、6-keto-PGFIa、hs-CRP、UCG估测PAP、随访不良反应、并发症及治疗效果,随访期为12周。

1.6 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件,计量资料以均数±标准差表示,采用 t检验。计数资料采用 χ2检验。

2 结 果

2.1 治疗组服药12周依从性良好。观察期间治疗组11例、对照组10例因出现急性感染征象排除观察。两组失访各有2例。可用于统计学处理的治疗组有48例,对照组有47例。

2.2 两组治疗12周后血脂、hs-CRP、PAP变化治疗组治疗后的TC、LDL-C显著下降(P＜0.01),HDL-C明显升高(P＜0.05),hs-CRP显著下降(P＜0.01),PAP也显著改善(P＜0.01),且上述指标与对照组比较有统计学意义(P＜0.01),但TG无明显变化(P＞0.05);对照组治疗后TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、PAP均无明显变化(P＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血脂、hs-CRP、PAP指标比较(±s)

表1 两组治疗前后血脂、hs-CRP、PAP指标比较(±s)

与对照组比较*P＜0.05,**P＜0.01

组 别 n 观察时间 TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)hs-CRP(mgl/L)PAP(mmHg)对照组 47 治疗前 5.43±0.82 1.91±0.93 3.66±0.76 1.14±0.16 7.1±2.1 52±18治疗后 5.33±0.81 1.91±0.82 3.56±0.77 1.13±0.11 7.0±1.9 50±19治疗组 48 治疗前 5.44±0.81 1.93±0.82 3.55±0.67 1.13±0.14 7.0±2.0 54±18治疗后 4.42±0.83** 1.93±0.84 2.78±0.54** 1.19±0.13* 5.0±0.5** 36±8**

2.3 氟伐他汀对内皮源性血管活性物质的影响两组治疗前测得ET、TXB2和6-keto-PGFIa差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗12周后,治疗组血清NO水平明显升高(P＜0.01),ET浓度显著下降(P＜0.01),TXB2、6-keto-PGFIa明显下降(P＜0.05),与对照组治疗后比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 氟伐他汀对血管活性物质的影响(±s)

表2 氟伐他汀对血管活性物质的影响(±s)

与对照组比较*P＜0.05,**P＜0.01

组 别 n 观察时间 NO(pg/mL) ET(pg/mL) TXB2(pg/mL) 6-keto-PGFIa(pg/mL)对照组 47 治疗前 47.32±4.37 28.96±2.46 160.01±12.92 212.86±10.13治疗后 47.62±4.05 28.67±2.83 158.62±12.40 211.95±10.97治疗组 48 治疗前 47.57±4.38 29.61±2.53 163.85±13.96 213.36±11.84治疗后 51.98±4.43** 27.36±2.41* 171.25±14.33** 207.61±9.67*

2.4 不良反应 治疗组有1例用药4周时ALT升高至78U/L,经适当护肝后恢复正常,未影响观察;对照组未见异常。而两组AST、CK、Cr、BUN均未见异常。

3 讨 论

肺心病患者的病理解剖基础是不断加重的气道和肺血管重构。其发病中心环节为肺动脉高压形成。VEC损伤是肺动脉高压形成的始动因素,VEC损伤后所发生的一系列病理生理变化,尤其是缩血管和舒血管物质产生失衡是肺心病进展的重要因素。研究表明[3-4],肺动脉高压(PAH)患者血浆内皮素浓度明显升高,其升高程度与肺动脉高压呈正相关,内皮素在肺动脉高压病理过程中的作用表现在3个方面:(1)收缩肺血管;(2)促进血管平滑肌细胞增殖;(3)和其他细胞生长因子协同作用,使内皮细胞感受缺氧和血流动力学变化,释放ET-1和表皮生长因子,并和血小板衍生生长因子、转移生长因子β一起促进细胞增生,从而促进了肺动脉高压的发展和肺血管的病变,同时因存在持续肺动脉VEC损伤,故hs-CRP可有不同程度升高。

他汀类调脂药除具有调脂作用外,还有许多非调脂作用,包括抗炎(非感染性)作用等。其机制有:(1)下调单核细胞表面黏附因子CDⅡb的表达,从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁,起到抑制血管炎症反应的作用[5];(2)可与白细胞的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)上的特殊部位相结合,阻断LFA-1介导的淋巴细胞的黏附和激活作用,从而起到抗炎作用[6]。

本研究选择肺心病患者进行他汀类药物观察。结果显示氟伐他汀在调脂同时,还可以显著降低肺心病患者 ET 、TXB2、6-keto-PGFIa及 hs-CRP,同时提高NO,提示氟伐他汀可能通过对抗血管壁的炎症反应,影响血管内皮细胞的分泌功能,调节NO/ET比值,从而改善内皮功能,改善右心功能及肺动脉压力,或许为肺动脉高压的治疗提供了一种新的思路。

[1] 王增武,满荣海,史平,等.他汀类药物预防心管病事件的非调脂机制.心血管病学进展,2003,24(1):1

[2] 彭爱梅,蔡海东.肺灌注显像在肺心病患者肺动脉压测定中的应用.同济大学学报医学版,2006,27(2):46

[3] Iglarz M,Silvestre J S,Duriez M,et al.Chronic blockade of endothelin re—ceptors improves ischemia-induced angiogenesis in rat hindlimbs through activation of vascular endothelial growth factor-no pathway.Arterioscler pathway.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21:1598

[4] Bern R L,Mehta S,Kcosh A,et al.Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan.J Heart lungTransplant,2007,26:63

[6] 邓华菲,熊燕.他汀类药物的非降脂作用与心血管保护.中国医师杂志,2004,6(4):572

[7] 赵水平.他汀类药物非降脂作用研究现状,2004,21(6):1256