右美托咪啶的临床应用进展

张 清(综述)，陈永强(审校)

(上海市中医药大学附属上海市中医医院1麻醉科，2骨伤科，上海200071)

自1966年第一个α2肾上腺素能受体激动剂可乐定应用以来，它在高血压治疗、麻醉镇静和镇痛中的辅助作用已被广泛肯定［1］。1999年，一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)在美国被批准作为重症监护治疗病室(intensive-care unit，ICU)患者的短期镇静药，引入临床实践中。2008年美国食品和药物管理局批准DEX用于非气管插管患者手术和其他操作镇静。2009年6月，该药在我国上市。相比于可乐定，DEX有更强的镇静、抗焦虑和镇痛效应。由于其独特的药理学特性，许多研究将它应用于美国食品药物管理局规定以外的范围。现就该药的实验研究和在各领域的应用予以综述。

1 右美托嘧啶的生理学、药效和药代动力学

1.1 生理学机制 新一代α2肾上腺素能受体激动剂DEX与可乐定相比是一种高选择性、高特异性α2肾上腺素能受体激动剂，受体选择性(α2∶α1)DEX为1620∶1，可乐定为 220∶1，与 α2肾上腺素能受体的亲和力为可乐定的8倍［2］。避免了可乐定α1肾上腺素能受体激动带来的不良反应，药代动力学方面的可预测性更强，被临床视为纯α2肾上腺素能受体激动剂。DEX是作用于脑和脊髓的α2肾上腺素能受体，抑制神经元放电，产生镇静、镇痛、抑制交感活动的效应。

1.2 药代动力学 DEX静脉输注后，快速分布相的半衰期约为6 min;终末清除半衰期约为2 h(可乐定为6～10 h)，效价比可乐定高3倍［3］;DEX主要在肝脏代谢，在轻、中、重度肝损伤的患者中，其平均清除率为74%、64%和53%。因此，在肝功能损伤的患者中应适当减量。DEX在肾功能严重受损时清除不受影响，肾功能不全患者无须调整剂量［4］。DEX几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。DEX的药代动力学特性不随性别、年龄而改变。静脉输注本品0.2～0.7 mg/(kg·h)直到24 h DEX 呈线性动力学，使得该药在药代动力学方面的可预测性更强。

1.3 药效学 DEX是咪唑化合物，是右美托咪啶右旋异构体。临床上，给予1 μg/kg DEX初期，会出现短暂的血压升高和反射性心率下降。这些最初的反应主要是刺激血管平滑肌产生直接外周血管收缩效应的结果，此种反应可通过缓慢输注速度(＞10 min)缓解。低血压和心动过缓是DEX最常见的不良反应，低血压往往在并存低血容量时出现，可以通过补液、减慢或暂停给药予以纠正。

治疗剂量DEX不影响促肾上腺皮质激素的分泌，但是长时间或高剂量使用DEX，促肾上腺皮质激素分泌可减少［5］。依托咪酯(一种咪唑类化合物)也存在类似对类固醇的抑制现象。依托咪酯与DEX对类固醇的抑制作用为100∶1。研究表明，DEX的抑制肾上腺皮质激素分泌生物学效应可能没有实际的临床意义。

2 右美托嘧啶在围术期中的应用

由于DEX具有抗焦虑、镇静、镇痛和抗交感神经的能力，可降低应激状态下异常增高的血压、心率，也可稳定血流动力学，是缓解患者术前、术中、术后应激的有效辅助手段。

2.1 术前用药 研究表明［6］，术前肌内注射 DEX 1 μg/kg，镇静及抗焦虑效果与0.08 mg/kg咪唑安定相当。麻醉诱导前肌内注射2.5 μg/kg的DEX可以稳定围术期血流动力学，并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗［7］。Abdalla等［8］观察到胆囊切除术患者术前肌内注射DEX 2.5 μg/kg，可抑制气管插管时的血流动力学波动，减轻手术创伤所致的全身炎性反应，减少白细胞介素6的释放。中耳手术需用硝普钠行控制性降压患者，麻醉诱导前30 min静脉滴注DEX 1 μg/kg，硝普钠用量减少80%，且术后无痛时间延长(35.2 min延长至132.5 min)。

2.2 全身麻醉辅助药 DEX是一种良好的麻醉辅助用药。作为全身麻醉辅助药，DEX可大大减少全身麻醉药用量，减轻抗阿片类药物引起的肌肉强直和气管插管、拔管时的应激反应，减少全身麻醉恢复期的寒战、谵妄等不良反应。有研究认为DEX可减少大鼠氟烷和异氟烷用量90%［9］，而可乐定仅减少氟烷用量48%［10］。DEX用于冠状动脉搭桥术，使芬太尼的用量从68 μg/kg降至40 μg/kg，且明显降低心肌缺血的风险。Dutta等［11］认为DEX可减少异丙酚诱导和维持量，使半数有效浓度降低40%(由6.63 g/L降至 3.89 g/L)。

2.3 在区域麻醉中的应用 研究认为［12］，硬膜外或蛛网膜下腔应用α2肾上腺素能受体激动剂产生镇痛作用的机制是通过刺激脊髓后角突触后膜的α2肾上腺素能受体，引起神经细胞膜超极化的结果。在蛛网膜下腔给予可乐定和DEX，二者均可产生同样程度的剂量依赖性镇痛作用。Yoshitomi等［13］在猪后背皮下注射利多卡因与DEX混合液发现，DEX通过激动肾上腺素α2A受体强化了利多卡因局部麻醉的镇痛作用。最近一项研究表明［14］，在重比重的布比卡因12 mg中加入 DEX 3 μg或可乐定30 μg，都能明显缩短运动神经阻滞的起效时间，并产生相似的延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用。DEX经硬膜外给药可明显逆转新生鼠炎症性痛觉过敏，如果在人类得到证实，DEX可望成为治疗神经性痛的有效药物。

2.4 镇痛作用 临床研究证实［15］，单独使用 DEX有明显的镇痛作用;单次注射 DEX 0.25、0.5、1.0 μg/kg产生的止痛作用与 2.0 μg/kg 的芬太尼相当。DEX与利多卡因合用于局部静脉麻醉可明显改善麻醉效果;DEX联合阿片类药物使用，可减少目标镇痛水平的阿片类用量和延长镇痛时间，减轻后者引起的呼吸抑制等不良反应。作为静脉用药，DEX对冷加压试验有轻至中度镇痛效应，对电痛、热痛等急性疼痛的镇痛作用有限，但可减轻疼痛引起的不愉快的感情成分［16］。Venn等［17］发现心脏手术患者应用DEX，50%患者减少了对术后镇痛药物需求，80%的患者减少了咪唑安定的需求。DEX能提供有效、安全的术后镇痛，且该镇痛作用可被α2肾上腺素能受体拮抗剂阿替美唑所阻断［18］，该药物半衰期为1.5～2 h，能迅速逆转DEX的镇静和抗交感神经作用，使临床应用可控性更强。

3 ICU的镇静、镇痛作用

镇静和镇痛是ICU患者综合治疗的基础。DEX在临床上最先应用于ICU机械通气患者的镇静。但是，越来越多的证据表明，目前ICU常用的镇静药物存在不足［19］和不良反应［20］。吗啡和苯二氮艹卓类药物能够增加细菌感染动物的病死率［21，22］。镇静药物可能加速淋巴细胞凋亡，抑制免疫系统。相反，DEX起效快、停药后恢复快;该药的去交感作用，能降低应激反应，减少炎性因子释放，明显提高脓毒血症大鼠的存活率［23］。Tasdogan 等［24］在肠梗阻合并严重全身感染手术后行呼吸机支持治疗的患者，静脉输注DEX可明显降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的水平，从而改善预后。应用DEX维持镇静期间可唤醒能力的特点在重症患者中具有独特优越性，患者注射后能迅速入睡，但是即使在注射时也很容易被唤醒，尤其适用于需要不断进行神经功能评估的患者。DEX引起的睡眠状态与苯二氮艹卓类不同，它与自然睡眠相似，引发并维持自然非动眼睡眠状态，可能减少因正常生理睡眠剥夺的免疫失衡。因此，DEX是目前理想的ICU镇静剂。

4 右美托嘧啶在神经外科中的应用

DEX是唯一容易唤醒合作而无呼吸抑制的镇静剂。这些特性使DEX逐渐成为神经外科麻醉和神经科危重监护病房中有吸引力的麻醉辅助药和镇静药。Bekker等［25］首次报道了DEX用于开颅左颞肿瘤切除术期间语言区定位、术中唤醒的辅助用药。患者在麻醉诱导后插入喉罩保留自主呼吸，准备唤醒时停用吸入气体一氧化二氮-七氟烷，将剂量调整到0.1 μg/(kg·h)时，语言定位及肿瘤切除过程中合作舒适，血流动力学稳定。DEX已成功地被应用于清醒颈动脉内膜切除术的镇静，患者术中镇静水平波动很小，患者舒适。术中、术后血浆去甲肾上腺素水平为术前基础值的1/2、盐水对照组的2/5，DEX组术中抗高血压药减少，术后高血压发生率较低。在颅内手术中，研究者发现DEX能抑制强烈手术刺激引起交感神经兴奋，减轻颅内压的升高及脑灌注压的降低，对自主调节功能受损害和脑顺应性较差的患者更为明显。

5 右美托嘧啶的其他应用

5.1 抗寒战 术后寒战是麻醉最常见的并发症。研究表明［26］，全身麻醉患者术后寒战率为 5%～65%，硬膜外麻醉发生率为33%。术后寒战增加患者的氧耗，影响患者的血流动力学，对于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者可能会引起不良的心血管事件的发生。对志愿者的研究表明［27］，靶血浆浓度为0.4 μg/L的DEX能够使寒战阈值降低2℃。另一研究也发现［28］，在术中静脉给予DEX 1 μg/kg，可明显降低术后寒战的发生率(15%vs 55%)，抗寒战作用与静脉应用0.5 mg/kg哌替啶效果相当。DEX不改变出汗阈值，但降低血管收缩和寒战发生的线性曲线［29］。因此，相对于可乐定，DEX能在更宽的温度范围内抑制体温调节反应。

5.2 清醒气管插管及呼吸道手术操作 DEX提供良好的可合作镇静状态且不抑制呼吸，是清醒气管插管和困难呼吸道的理想选择。Ramsay等［30］将DEX作为术中唯一的静脉麻醉剂用于严重声门下狭窄激光消融术、人造上段气管更换等手术。患者在不吸氧情况下血氧饱和度均在90%以上，且血流动力学维持稳定，为临床上困难呼吸道的处理提供了良好的方法。Seybold等［31］报道了2例行气管重建术的患儿术后在ICU极其烦躁，使用多种镇静镇痛药物均无效，术后在进行喉镜和支气管镜检查时应用DEX，提供了理想的操作状态:患儿呼吸道反应小，血流动力学稳定。手术时间30～40 min，术中患儿均维持自主呼吸，在吸氧浓度30%的情况下，血氧饱和度维持在98%～100%。

在临床拔管管理方面，DEX提供了新的解决方案。DEX可使因躁动和循环高动力反应停机失败的机械通气患者平稳、顺利停止机械通气，并拔出气管内导管。

5.3 防治心肌缺血的作用 手术及术后应激引起交感神经刺激导致血压上升及心跳加剧，增加心肌耗氧量和术后心肌缺血并发症。特别是冠心病和冠状动脉血流储备下降的患者。欧洲围术期心肌缺血多中心研究组首次评价了α2肾上腺素能受体激动剂的心脏保护作用。心血管手术患者术前1 h至术后48 h使用DEX，明显减少心肌缺血性发生率(与安慰剂相比，8%vs 29%);安慰剂组去甲肾上腺素水平是DEX组的2～3倍;所有缺血性事件都与心率、收缩压显著增加(＞40%)和持续时间在1～5 min有关［32］。Dasta等［33］总结分析美国 250 所医院 10 352例心血管手术患者，发现应用DEX的患者降低了总体住院费用，病死率下降2%。

5.4 抗心律失常作用 迄今为止，DEX对某些类型心动过速的预防作用多限于动物实验。Hayashi等［34］证实，注入 0.5 μg/(kg·min)DEX 使氟烷麻醉犬致心律失常阈值增加3倍。最近一项研究发现［35］，右旋美托咪啶对控制先天性心脏病围术期急性房性和交界性快速性心律失常很有潜力。在心脏外科监护病房中14例出现快速性心律失常的先天性心脏病手术患者应用DEX后，13例(13/14)的心率下降或转为窦性心率，从而改善血流动力学。由于先天性心脏病围术期快速性心律失常的处理常常无效、患者很难耐受且具有很大的不良反应(如最常用的抗心律失常药物之一胺碘酮，在此类病例中应用，被报道有87%的不良反应，包括死亡、低血压、房室阻滞［36］)，所以，DEX在心律失常的应用前景值得期待。

6 结语

DEX除了具备有效的镇静、镇痛作用，减少麻醉剂用量外，围术期应用DEX能够降低应激反应、稳定血流动力学、减少寒战，从而降低围术期心肌缺血的发生，并可能发挥抗心律失常作用。可保持唤醒能力的镇静，有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。DEX在各领域的用途，使临床医师拥有了一种新的选择。关于其未被美国食品药物管理局批准的围术期应用，尚需更多、更细致的研究以使其更安全有效地应用于临床。

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