高血压与骨质疏松发病机制中细胞因子的变化

张在勇(综述)，李自成(审校)

(1.广州市番禺区中心医院心内科，广州511400;2.暨南大学附属第一医院心内科，广州510630)

高血压病、骨质疏松症都是临床常见病。随着社会经济的发展、生活方式的改变，二者的发病率逐年增高。目前，中国老年高血压患者已超过8000万，数量居世界各国首位［1］;2002年我国的骨质疏松患者(包括骨量减少)8400万，占总人口的6.6%，预测到2025年患病率可达13.3%［2］。近年的研究发现，高血压病患者中骨质疏松症的发病率较正常人高，可能与高血压所致的钙代谢紊乱有关。已有研究证明，原发性高血压(essential hypertension，EH)患者尿钙排出增多，血清离子钙水平降低，甲状旁腺激素水平继发性分泌亢进，促进骨吸收和肠钙吸收增加，进而出现骨钙减少、血钙和软组织钙含量增加的反常现象，即所谓的“迁徙”，造成骨质疏松。尿钙排泄增加，可能是导致骨质疏松的因素［3］。近期有学者认为，免疫系统激活及细胞因子的改变在高血压、骨质疏松的进展中起重要作用。现主要从细胞因子方面对高血压与骨质疏松的关系予以探讨。

1 细胞因子在EH发病机制中的变化

成人安静状态下，非同日测的血压值≥140/90 mm Hg定义为高血压病。传统认为EH主要有以下几种机制:①遗传学说。单基因遗传导致EH非常罕见，相关的研究认为，多基因与遗传性生物化学缺陷及多个遗传因素等环境的相互作用才是造成EH的原因［4］。对 19 088 例北京青少年的研究显示，高血压病家族史对后代的发病是一个重要的独立危险因素［5］。②高钠饮食。高盐摄入和肾排钠能力减退，使钠在体内积聚，导致血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等的反应增强，易引起外周血管阻力增高;水钠潴留使细胞外液量增加，引起心排血量增加，从而导致血压增高。③肾素-血管紧张素-醛固酮学说。肾脏缺血时，刺激球旁细胞增加肾素的分泌，肾素进入血循环后转变为血管紧张素，血管紧张素Ⅱ可使周围小动脉强烈收缩，心排血量增加，血管紧张素Ⅱ能通过多种机制(炎症、凝血机制等)促进动脉粥样硬化的发展，引起内皮功能障碍，加重高血压及相关疾病(代谢综合征等)的进展［6］;血管紧张素还作用于肾上腺皮质球状带，促使醛固酮分泌增加，增加血管对儿茶酚胺的敏感性，加强其水钠潴留和周围血管收缩作用，促进心肌细胞的肥大及细胞基质的合成，从而升高血压［7］。

近年来，一些研究证实在高血压病的进展中，免疫系统的激活包括自身免疫反应起重要作用，细胞因子参与其中。Guzik等［8］发现缺乏T和B细胞的小鼠，静脉给予血管紧张素Ⅱ或醋酸脱氧皮质酮钠后不易发生高血压，也不会产生血管功能异常。Zhu等［9］应用抗血管紧张素Ⅱ受体1型细胞外多肽片段ATR 12181主动免疫自发性高血压成年大鼠，可以产生高滴度抗血管紧张素Ⅱ受体1型的自身抗体，有效降低血压并维持血压稳定，该抗体对自发性高血压病大鼠的心脏、肾脏和血管产生器官保护作用。炎性因子是一类与炎症有关的细胞因子，具有免疫调节作用，参与细胞生长、分化、修复和免疫过程。有学者认为，EH是一个低炎症状态性疾病，EH患者白细胞介素(interleukin，IL)6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)明显升高［10］，甚至在 EH 前期状态炎症过程已经开始［11］。Seifi等［12］报道切除单侧肾动脉的雄性大鼠，每周给予每只大鼠去氧皮质酮20 mg以及1%NaCl和0.2%KCl口服，2周后反转录-聚合酶链反应提示TNF-α和IL-6的表达分别增强了4.9倍和3.6倍，这种变化在主动脉比肾动脉早1周。Dauphinot等［13］等对Proof研究中65岁以上的1011例随访了7年，动态观察C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及血压值，选取其中无高血压病史且基础血压为135/85 mm Hg的335例，不使用降压药物治疗，2年后发生高血压人数占9.9%，这部分新发高血压人群中CRP每升高1 mg/L，高血压发生率增加18%。说明老年人CRP的变化在高血压早期就已经发生。Evrim等［14］对1987例土耳其成人 CRP等位基因变异研究发现，－286C＞T＞A等4个等位基因与女性血清CRP水平密切相关;而－286C＞T＞A和+1444C＞T的基因多态性与男性血清CRP水平相关，CRP等位基因的变异性与高血压密切相关。

2 细胞因子在原发性骨质疏松发病机制中的变化

骨质疏松是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。老年人骨质疏松与骨折、死亡有密切联系［15］。衰老因素、激素调控、遗传因素、营养状况、物理因素以及吸烟、饮酒等不良生活习惯均与骨质疏松发生有关。近年来随着分子免疫学的发展，细胞因子在原发性骨质疏松发病机制中的作用逐渐被发现。与骨代谢有关的细胞因子，如 IL-1、IL-6、IL-11、TNF、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)和细胞集落刺激因子等，通过自分泌和旁分泌作用，影响成骨细胞和破骨细胞的分化、增殖和成熟，从而调节了骨质重建［16］。调控破骨细胞功能和局部细胞因子有两类:刺激骨吸收的包括集落细胞刺激因子、IL-1、TNF-α;抑制骨吸收的包括TGF-β和IL-4。

在乙醇性骨质疏松的发病机制中，乙醇通过IL-6介导增加核因子κB受体活化因子配体mRNA的表达，促进骨吸收，加速骨量丢失［17］。Perrine 等［18］报道，给SD大鼠流质饮食中添加12 g/(kg·d)的乙醇，4周后取股骨骨髓标本经免疫组化染色发现TNF-α、IL-1β表达明显增强，反转录-聚合酶链反应提示基因表达增强。IL-1、IL-6及TNF是骨吸收的强烈促进剂，雌激素在体内可抑制这些细胞因子的分泌，维持正常骨的形成，当雌激素水平降低后，其调控能力减弱，使骨髓中这些细胞因子分泌增加，破坏成骨细胞与破骨细胞之间的平衡，使破骨细胞数量增多且活性增强，最终导致骨吸收增加而导致骨质疏松［19］;同时，血浆 IL-1、IL-6 及TNF-β 水平的降低，减少了巨噬细胞集落刺激因子和人肿瘤坏死因子相关激活诱导因子的生成［20］，同时还下调核激活因子受体配体结合核激活因子受体后诱导的c-Jun氨基端激酶1的活化，从而降低影响破骨细胞生成关键转录因子 c-Fos和 c-Jun 的水平［21］。Kósa等［22］对绝经前和绝经后女性影响骨代谢的50个基因进行研究，发现绝经后 CD14，人类白细胞抗原 A/MHCI，ITGAM/CD11b基因转录增强，从而推断雌激素可能通过抑制这三种基因转录而影响骨代谢。

老年人由于骨髓基质细胞向成骨细胞方向分化受抑，成骨细胞分裂增殖缓慢及骨形成因子合成代谢受阻，由破骨细胞转变为成骨细胞的过程受到抑制、活性衰退致骨形成期延长，骨形成率降低，同时破骨细胞分化、成熟和骨吸收活性却仍相对处于活跃状态，导致骨质疏松的发生。有学者认为，老年性骨质疏松的发病可能和胰岛素样生长因子1和TGF-β的水平减低有关，因年龄的增加导致局部骨的胰岛素样生长因子1和TGF-β的浓度降低，从而增加骨吸收［23］。

3 高血压引起骨质疏松可能的机制

高血压引起体内某些激素水平变化，而这种变化可能导致骨质疏松。Wang等［24］根据在大鼠模型中的试验，提出甲状旁腺功能亢进及低体质量是高血压病发生骨质疏松的原因。Lee等［25］对413例亚临床甲状腺功能亢进的老年女性研究发现，这部分人群股骨颈的骨密度低于正常对照组，而脊柱的骨密度和对照组无统计学差异;对甲亢小鼠模型的研究发现，治疗后小鼠的血浆内脂素水平显著升高，推断出内脂素可能在稳定体内激素水平、控制血压过程中起重要作用，这种作用和炎性因子的变化无关［26］。早在1966 年，Welborn 等［27］就发现 EH 和胰岛素抵抗之间有关联，此后许多研究证实此现象，并引起广泛重视。胰岛素样生长因子1与胰岛素具有结构同源性，是一类具有细胞分化、增殖功能并具有胰岛素样代谢作用的多肽。国内外许多文献均报道，EH左心室肥厚患者循环血液中的胰岛素样生长因子1明显变化。Galderisi等［28］对44例新诊断EH的非糖尿病、冠心病患者的研究发现，胰岛素样生长因子1不仅与高血压相关，与冠状动脉反流、左心室重构也密切关联。胰岛素样生长因子1是骨骼中含量最多的生长因子之一，具有促进细胞增殖和分化的功能，能够促进骨基质的合成和矿化，同时抑制骨胶原的降解，故胰岛素样生长因子1的降低可反映骨形成减少而骨破坏增多。可以推断，高血压、骨质疏松和血浆胰岛素样生长因子1水平是有关联的。高血压是否导致胰岛素样生长因子1水平变化，从而影响成骨细胞与破骨细胞的活动，尚无相关研究。前已述及，总外周血管阻力增加及心排血量增加导致了高血压，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活参与其中。有研究发现，临床上63%原发性肺动脉高压患者有股骨颈骨密度降低，72%有脊椎腰段骨密度降低［29］。Vondracek等［30］对美国科罗拉多州中心医院的23例患有严重慢性阻塞性肺疾病的老年患者使用双线X能吸收法测定骨密度后发现，18例存在骨密度减低，其中有9例诊断为骨质疏松，这可能与肺动脉高压导致内皮细胞因子释放有关。近期研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节因子(包括血管紧张素Ⅰ与血管紧张素Ⅱ)同时调节骨形成过程，其中血管紧张素Ⅱ诱导了破骨细胞中核因子κB配合体受体激动剂的表达，从而使破骨细胞的活动增强，而这些作用能被血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂完全阻断［31］。Shimizu 等［32］的研究证实了这一观点，他们对EH的大鼠行卵巢切除术，造成胫骨明显的骨质疏松，然后使用血管紧张素转化酶抑制剂治疗，同时评价血管紧张素转化酶抑制剂两条作用途径(抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统与激活缓激肽)的地位，结果表明，血管紧张素转化酶抑制剂能有效防止骨质疏松，主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性起作用。

4 存在的问题与展望

随着越来越多的证据表明高血压与骨质疏松存在密切联系，高血压引起骨质疏松这一现象逐渐受到重视。在高血压、骨质疏松在病程进展中，许多细胞因子水平变化明显。EH导致骨质疏松的机制仍不清楚，在发病机制中细胞因子的作用仍待评估，细胞因子与靶器官的损害之间的关系仍待进一步探讨。深入认识EH与骨质疏松的关系，有助于提高早期预防骨质疏松的意识，并合理使用药物治疗骨质疏松，同时减少及延缓EH对靶器官的损害。

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