宫颈病变筛查策略的效果分析

龙腾飞(综述)，代荫梅(审校)

(首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心，北京100026)

全世界宫颈癌每年新发病例约为4660万例，其中中国约1300万，近1/3［1］。20世纪70年代，宫颈癌的病死率约为10.7/10万，由于大规模的宫颈癌筛查的进行，90年代宫颈癌的病死率约为3.89/10 万，降低了 63.64%［1］。大多数宫颈癌癌前病变在一定的时间内是可逆的，一旦发展为浸润癌，癌症进展迅速，不经治疗，往往在2～5年的时间内死亡。早发现、早诊断、早治疗对于降低宫颈癌发生风险，延长患者生命，提高患者的生活质量具有重要的现实意义。因此，加强宫颈癌早期诊治技术及筛查方案的研究，对提高人民身体健康及经济和社会发展具有重大意义。随着宫颈癌筛查手段的增多，国内外学者均试图寻求最适宜的宫颈癌筛查方案，但发现单一的筛查方法存在或多或少的不足。因此，探索灵敏度和特异度均较高、成本-效益分析较合理地联合使用的筛查方案势在必行。

1 单一筛查方法

1.1 肉眼观察 肉眼观察试验包括宫颈醋白肉眼观察试验(visual inspection with acetic acid，VIA)及碘染色肉眼观察试验(visual inspection with Lugol's iodine，VILI)。首先用生理盐水棉球或干棉签轻轻擦拭子宫颈，5%醋酸浸泡的棉球涂抹宫颈1 min后，用普通光源照射，直接用肉眼观察宫颈上皮对醋酸的反应，醋酸上皮边界清晰、质厚、致密、表面不平的为阳性;2%的Lugol's碘液均匀涂抹宫颈，正常宫颈上皮吸碘后呈赤褐色或黑色，未着色区或仅部分碘染为可疑病变区，呈芥茉黄或桔黄色自斑为病变区。在我国偏远地区及基层医疗卫生院，没有条件作细胞学检查时，肉眼观察可作为初筛的方法。2003年国家卫生部中国癌症基金会讨论通过了对于经济欠发达地区的宫颈癌筛查采用VIA、VILI初筛查，阳性者再行阴道镜检查的筛查方案［2］。

在国内山西乔有林等［3］对襄垣县1997名妇女及李亚妮［4］对中山市南朗医院1200名妇女进行宫颈癌筛查中应用了VIA、VILI作为初筛。其研究结果表明，肉眼观察VIA、VILI筛查的灵敏度分别为54%、67.1%，与组织学诊断的符合率为54.02%、67.3%，组织学诊断的符合率与阴道镜无差别。肉眼观察VIA、VILI与组织学诊断的符合率较高。国外也有相应的研究，如Perkins等［5］对洪都拉斯宫颈癌筛查成本效果分析发现VIA筛查出每1例宫颈癌的成本为3198美元，减少了42%的宫颈癌，筛查出每1例宫颈癌的成本为36 802美元，减少了2%的宫颈癌。宫颈癌预防联盟发现VIA对于宫颈癌的敏感性可与细胞学相媲美。由于它对医务人员、卫生条件、培训和仪器的要求都比较低，所以可以在偏远、缺乏设施的临床门诊筛查宫颈癌，为更多的妇女服务。另外，VIA即查即治，对筛查出来的患者进行治疗或转诊，减少贻误治疗妇女的人数。该方法具有操作相对简单、费用较低、检查结果立即可得等优点，适合在经济条件有限的地区进行大规模人群筛查的使用。

该方法目前仍在基层医院开展，但其作为全国大规模的宫颈癌的筛查工具还是有明显的局限性:①取材限制，无法判断颈管内病变，易造成漏诊。②阳性预测值较低，易造成过度治疗。③检查记录或图像难以保存、质控存在一定困难。

1.2 宫颈细胞学

1.2.1 宫颈巴氏涂片筛查 巴氏涂片作为传统的宫颈细胞的涂片检查，被长期临床实践证明简单易行、经济有效，为宫颈癌首选和不可缺少的检查方法，为降低子宫颈癌发病率及病死率起到了重要作用。传统宫颈涂片采用妇科木制刮板刮取宫颈及宫颈管内的上皮细胞，均匀地涂抹在玻片上，涂片经95%乙醇固定、巴氏染色，其结果按5级分类法进行描述。尽管巴氏涂片筛查显著降低了浸润性宫颈癌的病死率(70%～90%)，但是该方法的诊断准确性较差。据文献报道，巴氏涂片对于低度病变及高度病变的特异度均比较高(95%～99%)，但是灵敏度对于宫颈病变只有50%～85%。假阴性率较高(15%～40%)，并已被许多文献证实［6］。假阴性率高的原因主要有以下3个方面:①涂片取材方法的缺陷，可能导致异常的宫颈细胞无法获得。②涂片制作以及固定染色过程中可能丢失异常的宫颈细胞。③阅片水平的差异也会导致筛查结果的差异。有文献指出60%的假阴性是由标本收集及固定染色造成的，另外40%由阅片误差引起。

为更进一步降低筛查人群的病死率，研究人员对于巴氏涂片筛查方法的研究主要集中在以下两点:①提高巴氏涂片的灵敏度;②建议合理的筛查间隔。尽管试图在各环节上提高巴氏涂片的质量，但还是没有证据表明巴氏涂片能够完全根除该疾病。

1.2.2 薄层液基细胞学 该方法原理是将宫颈内、外细胞刷洗在装有特殊缓冲固定液的容器中，然后经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与黏性碎片分开，这些单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色、阅片，涂片标本面积小，细胞分布均匀，结构清晰，易于判读。最后按TBS法作出诊断报告。有文献报道它的灵敏度和特异度分别是85%和90%，较传统涂片灵敏度(10%～15%)高。目前国内使用的薄层液基细胞学主要有新柏氏液基薄层细胞学(thin-prep cytology test，TCT)和自动细胞学检测系统，两种检查方法原理类似。但前者一次只能处理一份标本，后者每次可以同时处理48份标本，并能使细胞均匀地单层分布在玻片上，提高了样本收集率及灵敏度，目前国内已引进这两种进口设备，前者较常用。提高细胞学检查阳性率的取材要求:患者24 h内无性交或清洗阴道;非月经期;停用阴道内抗生素或抗霉菌药1周后;在进行阴道双合诊检查前进行。对于绝经期前后或宫颈治疗等原因使鳞柱交界部上移，以及宫颈腺癌可能原发于宫颈管的患者可以同时加取宫颈管涂片。

1999年，在我国山西宫颈癌高发区的一次大规模普查中，以阴道镜下宫颈活检结果为依据评价，TCT识别低度病变的灵敏度和特异度为94%和78%，识别高度病变的灵敏度和特异度为77%和98%。与计算机辅助细胞检测系统即细胞电脑扫描相比，该方法具有更高的特异度、灵敏度及准确度［4，7］。发展中国家最近对细胞学检查的诊断准确性研究中，细胞学检查的灵敏度和特异度分别为44%～78%、91%～96%［7］。在津巴布韦的哈拉雷市有一项对2130名女性细胞学检查的的研究，其灵敏度和特异度分别为 44.3%(95%CI，37.3%～51.4%)和90.6%(95%CI，89.2%～91.9%)［8］。南非的 4 项研究中，细胞学检查的灵敏度和特异度分别波动为48.9%～78.3%和 94.2%～96.3%［9］。

在对22 663名25～65岁的印度女性的五项研究的汇总分析中，以低度鳞状上皮内病变为阈值来检测宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ/Ⅲ级及浸润性宫颈癌的细胞学检查的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为60.8%(95%CI，56.0%～65.5%)、94.9%(95%CI，94.6%～95.1%)、18.6%(95%CI，16.6%～20.7%)和99.2%(95%CI，99.1%～99.3%)。这五项研究中，灵敏度波动在 36.5%～78.0%［10，11］。

薄层液基细胞学由于其较高的敏感性和特异性，在我国已有逐渐取代巴氏涂片的趋势，在经济条件较好的综合医院目前正在广泛使用。但其假阴性率也较高，且仍具有一定的局限性:①TCT通过细胞学特征进行诊断，缺少组织结构特征。②取材和无法避免人工阅片造成主观误差，同时阅片质量也直接受到了专业阅片医师的操作及水平的影响，可能造成漏诊和误诊。③机器、耗材昂贵，大部分基层医院和经济条件有限的患者难以承受。

1.3 人乳头状瘤病毒DNA检测 通过特制的刷子采集宫颈鳞、柱交接区及阴道的脱落细胞及分泌物。目前对人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)的检测方法有细胞学检测、斑点印迹法、荧光原位杂交法、原位杂交法、Southern杂交法、聚合酶链反应和杂交捕获法。各种方法的敏感性和特异性都不同，目前临床应用较为普遍的是第二代杂交捕获实验法，可同时检测13种高危型HPV，阴性预测值高(99%)，重复性好，易于培训，检测的灵敏度和特异度分别为95%和85%。对治疗后的患者可通过HPV的检测作为其疗效判断和随访监测的手段。

国内外对宫颈癌筛查的研究中发现HPV-DNA检测相对液基薄层细胞学灵敏度高，但特异度低。印度一项4个横断面研究的汇总分析中，收集了25～65岁女性患者18 085例，HPV检测方法检出CINⅡ/Ⅲ及及浸润性宫颈癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为 68.2%(95%CI，61.9%～74.1%)、93.8%(95%CI，61.9%～74.1%)、12.8%(95%CI，11.0% ～ 14.8%)和 99.5%(95%CI，99.4%～99.6%)。这 4项研究中灵敏度波动在50.0%～80.0%［10］。

HPV型别分布因地区、人种及民族而异，不同型别HPV亚型诱发宫颈癌病毒载量的阈值也不尽相同，为完善宫颈癌快速筛查技术和研制具有地区特异性的预防性疫苗，HPV分型检测的研究在全球范围广泛开展。随着科学技术的进步，HPV分型检测技术有了较大的发展。来自56个国家和地区14 595名妇女的荟萃分析表明，宫颈癌组织样本中HPV16最常见，其次为HPV18型［12］。国内北京大学第一医院妇产科对HPV分型检测较早地开展了相应的研究，但其结果与国外有较大差异。2006年引进HPV分线检测系统后对13种高危型，两种疑似高危型以及6种低危型HPV同时进行检测，其结果表明门诊人群的HPV16、58和52是最常见型别，后两者之和超过HPV16，而HPV18型则不常见［13］。国际癌症研究机构与中国医学科学院肿瘤医院合作在2004～2007年开展了以人群为基础的多中心研究，发现15～59岁妇女HPV 总感染率为14.8%～16.8%，最常见的5 种 HPV 亚型包括16、18、52、58 和39［14］。

HPV检测容易导致假阳性从而增加患者的精神负担和过度治疗，原因可能是人群中HPV感染率高。有些患者(特别是年轻患者)感染HPV后，病毒在8～10个月后可自行消失，并不引起恶变。正是由于HPV检测特异性低及造成假阳性妇女过度治疗的风险使其单独应用于宫颈癌的初筛受到限制。在某些情况下，尤其筛查间歇时间比较长或者无规律时，在育龄期女性细胞学筛查基础上，HPV-DNA可作为合理的选择［15］。或者宫颈细胞学检查结果异常时，HPV-DNA检测可以作为高危分流，对于不同级别的宫颈病变的进一步处理有指导意义。

目前HPV检测也有其相应的局限性。HPV阳性并不一定说明宫颈上皮恶变，其特异性低于宫颈细胞学检查，但阴性预测值较后者高。此外，有研究显示HPV基本上是所有鳞状细胞癌(95%～100%)的致病因素，但对腺癌的检出率尚不满意，一些其他类型的宫颈癌 HPV检测阴性。厉碧荣等［16］对858例门诊宫颈细胞学检测异常的女性行高危HPV检测的研究中发现14例宫颈癌中1例HPV阴性，病理学为低分化腺癌。高危型HPV还未成为我国宫颈病变普查的主要手段，但HPV检测在宫颈癌高发人群中进行筛查是必要的，对阳性者严格追踪。对于已发现宫颈癌前病变行宫颈环形电切术或冷刀宫颈锥切术后随访HPV高危检测也是必要的。

1.4 阴道镜检查 阴道镜是介于肉眼和低倍显微镜之间放大10～40倍的内镜，通过放大直接观察宫颈阴道部黏膜毛细血管及上皮细胞的改变，可迅速鉴别良、恶性，并提供较可靠的活检部位。它具有放大、记录、摄片、贮存及动态观察宫颈病变的功能，并可通过醋酸试验观察宫颈上皮对醋酸的反应，观察宫颈的颜色、表面形态及转化区的边界等。阴道镜检查辅助诊断早期宫颈癌的主要依据是阴道镜图像以白斑、白色上皮、镶嵌、点状血管、异型血管及腺口白环及明显癌为主要特点。通过阴道镜对细微结构的观察，对宫颈病变的严重程度进行定级，帮助医师把握活检靶区，镜下定位使活检目标更具准确性，可明显提高活检的阳性率。

采用阴道镜诊断宫颈病变有敏感性和阴性预测值高的优点。尤其对年轻及宫颈光滑者可及早发现癌前病变及早期宫颈癌，而且使用方便、快捷、因无创伤故可重复使用检查，具有很好的临床应用价值［17］。但是，因为对阴道镜图像的解释带有一定的主观性，主要表现在敏感性太高，而特异性偏低，可影响诊断和活检部位的选择。因此，有必要对医院阴道镜医师的诊断质量作评估。对于存在于宫颈管内的病变，阴道镜下不能被发现，颈管诊刮术则是阴道镜检的补充。

尽管阴道镜检查在欧洲作为筛查方法被较多地使用，但大多数发达国家认为其特异性较低而不宜作筛查方法。在发展中国家因其成本较高，又需要一定经验的专门技术人员，也无法作为筛查方法广泛应用。

2 联合筛查

2.1 液基细胞学和HPV检测并联 对非典型鳞状细胞增生(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)患者 HPV检测有助于发现 CINⅡ/Ⅲ，甚至更早期浸润癌。WHO建议HPV-DNA检测与宫颈液基细胞学联合用于年龄在30岁以上妇女的宫颈癌筛查中，两项检测联合应用对CINⅡ/Ⅲ和宫颈癌检测的灵敏度为96%～100%。研究证实，如细胞学检查反复为ASC-US及鳞状细胞低度病变，高危型HPV显示阳性，表明患者有可能存在CINⅡ/Ⅲ的可能。故HPV检测有助于ASC-US的进一步筛查［18，19］。

王方［20］的研究中TCT阳性和病理检查结果的阳性符合率为68.75%。TCT与高危型HPV两项同时阳性者和病理检查结果的阳性符合率为94.83%，明显高于TCT单项检查与病理检查结果的阳性符合率，准确性更高，TCT与高危型HPV杂交捕获法Ⅱ互为补充，符合率最高，漏诊率低，避免假阳性妇女过度治疗的风险。临床宜推广TCT与高危型HPV联合应用进行宫颈癌筛查，以早期、准确诊断宫颈病变，及时予以治疗，将宫颈癌的发生阻断在癌前病变阶段，从而降低宫颈癌的发生率［20］。但国外对液基细胞学和HPV检测并联筛查策略也有争论，Kitchener等［21］对23 510名20～64岁女性进行细胞学和HPV检测的研究发现，联合筛查与单独细胞学比较并不能提高CINⅡ及以上病变的检出率。并且液基细胞学和HPV检测并联筛查费用较高，在经济欠发达地区尤其是农村地区尚难广泛开展。因此，液基细胞学和HPV检测并联策略的卫生经济学评价研究对有效并充分利用医疗卫生资源发挥最大效益的筛查作用有重要指导意义，目前国内这方面的研究成果尚少。

2.2 液基细胞学和HPV检测串联 关于这两种方法串联进行筛查的研究报道仍较少，因此有说服力的数据也比较缺乏。HPV敏感性比液基细胞学检测系统(liquid-based cytologic test，LCT)高，但特异性差。黄斌等［22］研究发现HPV与 LCT两者串联，以HPV为基础的筛查(即HPV LCT:先行HPV检查，如HPV结果为阳性则查LCT，细胞学结果为ASC-US及以上再行阴道镜下活检)特异性和阳性预测值最高。以细胞学为基础的筛查(即LCT HPV:先行细胞学检查，如结果为ASC-US则查HPV阳性或LCT结果为低度鳞状上皮内病变及以上行阴道镜下活检)与以HPV为基础的筛查其敏感性和特异性相近。

2.3 液基细胞学和HPV检测与HPV分型检测串联总结国内外研究发现，在全球范围内，HPV型别在正常人群中分布除了16型居首位外，其余型别不同地区略有差异，且这种差异与各地区人种、民族分布有关［12］。因此，通过各类筛查方法(如液基细胞学和HPV检测联合筛查策略)划分出的宫颈癌高危人群，应尽可能采用HPV分型检测进一步筛查追踪。

2009年，美国阴道镜及宫颈病理协会发布的HPV基因型检测指南中明确指出:对于宫颈细胞学无异常而 HPV阳性的30岁以上的妇女，如为HPV16、18亚型感染者，应立即进行阴道镜检查;如为其他高危型HPV阳性，则12个月后重复细胞学和高危型HPV检测［23］。根据欧美国家在宫颈癌筛查中的成功经验，对于普通人群可以实施不分型的高危型HPV筛查策略，对于高危人群，则采用可分型的HPV筛查策略。Vijayaraghavan等［24］研究表明在液基细胞学和HPV检测联合筛查基础上进行HPV16/18分型检测与联合筛查相比较，前者能使宫颈癌的发生率降低12%～23%。国内情况与国外有所不同，HPV检测还未作为初筛手段开展，并且国外目前针对HPV检测的必要性也有争论，且HPV分型检测费用较高，故尚未大范围应用于临床。

2.4 细胞学、阴道镜检查及宫颈活检在宫颈癌筛查的临床应用 阴道镜检查在高度宫颈上皮内瘤样病变的诊断上准确性高，在低度病变的检查中假阳性率较高，据文献报道阴道镜检查与病理学检查符合率为87.15%［25］。鉴于阴道镜检查有其局限性，如看不到宫颈管内的病变、不易准确区分宫颈病变的严重程度等，所以阴道镜检查阴性而细胞学检查有异常者，要严密随访，必要时取活检。

Benedet等［26］对 534 461 例妇女的宫颈检查结果进行分析，细胞学与病理诊断一致率为79.4%，阴道镜与病理一致率为86.8%，阴道镜的灵敏度为90.3%。李晓丽等［27］的研究结果显示细胞学与病理诊断的一致率(97.6%)高于该研究。而阴道镜与病理诊断的一致率(94.1%)与该研究结果一致。液基细胞学和阴道镜诊断结果比较发现，两种检测方法鉴别患者和非患者的结果一致，阴道镜与液基细胞学诊断的一致率差异无统计学意义。细胞学检查和阴道镜检查均是宫颈病变的诊断技术。液基细胞学灵敏度比传统涂片提高了10%～15%，用TBS分级后又大大提高了筛查的敏感性，降低了假阴性。

但宫颈细胞学检查仍然只作为初筛。阴道镜则是对病变部位及性质的进一步诊断。目前我国阴道镜检查收费相对较低，检查过程中患者痛苦小，而且该检查可反复进行。因此，适宜在我国经济发达和较发达地区应用该技术进行宫颈癌前病变筛查。经济发达地区可将细胞学和阴道镜相结合进行筛查，提高检测的灵敏度和特异度。

3 结语

目前国内外比较认可的筛查形式以宫颈细胞学检查或细胞学结合HPV-DNA检测作为初筛，筛查结果可疑或阳性者作阴道镜检查，镜下定位进行活体组织病理诊断。为寻求同时满足有效性、可行性及成本效益性的联合筛查方案，各国仍需要根据本国的宫颈病变及宫颈癌的流行病学调查及卫生经济学条件来决定。为使筛查取得最大效益，制定充分的筛查策略仍需进一步确定筛查人群的筛查年龄的起止点以及筛查间歇时间，以增加覆盖率、降低筛查成本的同时又提高检出率。

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