恶性肿瘤患者化疗后乙型肝炎病毒再激活

赵善琳(综述)，韦 燕(审校)

(广西医科大学第八附属医院，贵港市人民医院肿瘤科，广西贵港537100)

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为 HBV感染者［1］。一般来说，慢性HBV感染者和非活动性HBV携带者极少发生HBV再激活，但若接受免疫抑制治疗和肿瘤化疗，可使静息状态或低复制状态的HBV活化。随着大量关于化疗及免疫抑制治疗后HBV再激活引起肝功能损害的报道，HBV感染者的化疗日益受到人们重视。现就HBV感染的恶性肿瘤患者接受化疗后HBV再激活的定义、可能的危险因素、治疗和预防予以综述。

1 化疗后乙型肝炎病毒再激活的定义

Wands等［2］于1975年发表的一项研究最早描述HBV再激活，该研究发现化疗前乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性的患者，化疗后除会出现骨髓抑制外，还会伴随出现HBsAg滴度的增高，随后导致肝功能损害，表现为血清转氨酶的增高。Wands将HBV再激活定义为:HBsAg阳性患者血清HBsAg滴度增加，HBsAg阴性和(或)HBsAb阳性患者出现HBsAb消失伴HBsAg重现。随着HBV-DNA定量分析的开展，HBV再激活可通过HBV-DNA水平与肝炎和化学治疗的时间相关性而追踪。2000年Yeo等［3］将该定义进一步更新为:细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV-DNA水平增加不低于10倍或绝对值达到1×109拷贝/mL，并排除其他感染，即可诊断为HBV再激活。HBV再激活可发生在化疗期间或整个疗程完成之后，HBV再激活的临床后果轻重不一，轻者可仅表现为无症状的丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)升高，部分患者可自行缓解;重者可出现黄疸、腹水、凝血异常及脑病等肝衰竭征象，如不及时给予有效治疗，病死率很高［4］。在HBV活化过程中，HBVDNA和ALT可以同时升高，也可以先有HBV-DNA升高，而当ALT升高时HBV-DNA已经有所降低，所以应该同时监测这两项指标［5］。

2 化疗后乙型肝炎病毒再激活的发病机制

肿瘤患者接受化疗后HBV再激活的机制尚不完全清楚，可能由于应用细胞毒药物及免疫抑制剂后，抑制了控制HBV复制的免疫机制，从而导致病毒的大量复制，在停止了免疫抑制治疗，恢复了免疫活性后，有活性的免疫细胞可以攻击感染的肝细胞，从而产生迅速的免疫介导的感染肝细胞的大量破坏。所以HBV再激活过程可分为两个阶段。第一阶段发生在强烈的细胞毒性或免疫抑制剂化疗期间，其特征是病毒复制增加，主要表现为血清中HBV-DNA、HBeAg、HBV-DNA多聚酶的增加及HBV感染正常的肝细胞。第二阶段与细胞毒性或免疫抑制剂停药后机体免疫功能的恢复有关，免疫功能恢复可引起免疫介导的受感染肝细胞迅速被破坏，临床上可以导致肝炎、肝衰竭甚至死亡［6］。

3 化疗后乙型肝炎病毒再激活的危险因素

化疗导致HBV再激活的危险性与原发疾病有关，如淋巴瘤、乳腺癌等危险性较高，特别是淋巴瘤，因其本身多具有免疫抑制现象，而且所用化疗药物多具有较强的免疫抑制作用。Yeo等［7］报道淋巴瘤、乳腺癌是HBV激活的危险因子，在淋巴瘤患者中感染乙型肝炎病毒的发生率为26%，而其中47%的患者接受化疗后出现了HBV再激活。有资料表明，41%的乳腺癌患者化疗后出现了 HBV再激活［8］。而Yagci等［9］的前瞻性研究则指出，慢性淋巴细胞白血病患者化疗后发生HBV激活的风险也很高。

易引发HBV再激活的抗肿瘤药物大致可分为2类:传统的细胞毒性药物以及与抗B、T细胞单克隆抗体治疗相关的生物制剂。在传统的细胞毒性药物中，蒽环类和皮质类固醇类与HBV激活相关性最大。蒽环类药物以剂量相关方式刺激HepG2.2.15细胞分泌HBV-DNA，所以原先感染HBV的患者在使用蒽环类药物时，其HBV再激活率会增加。肾上腺皮质激素最易导致HBV再活化，HBV DNA中含有糖皮质激素的应答元件，皮质激素会作用于HBV DNA，激活HBV基因表达，同时糖皮质激素可以溶解淋巴细胞，也降低了正常B淋巴细胞和T淋巴细胞功能，从而导致HBV再激活。就非霍奇金淋巴瘤患者而言，糖皮质激素类和蒽环类药物均为最常用的化疗药物，且多为联合应用，故非霍奇金淋巴瘤患者化疗后HBV再激活的风险较其他疾病明显增高。此外，有个别报道［10］提示环磷酰胺、长春新碱亦可能引起HBV再激活。

含利妥昔单抗的化疗方案已成为B细胞淋巴瘤的标准治疗，但人们发现，合并HBV感染的患者使用了利妥昔单抗后会出现严重的HBV再激活甚至暴发性肝炎，相关报道比比皆是［11-14］。利妥昔单抗表达于所有的前B细胞和成熟B淋巴细胞，通过补体依赖的细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用导致B淋巴细胞溶解，并能抑制B淋巴细胞增殖。成熟B淋巴细胞的减少，分化成的浆细胞也减少，继而抗体产生下降。虽然感染HBV的肝细胞溶解主要是CD8+T淋巴细胞介导的，但B淋巴细胞也可作为抗原递呈细胞，从而启动HBV感染中的细胞毒性T淋巴细胞的特异性反应导致肝细胞炎症坏死，引起与HBV再激活相关的急性肝损伤。因此，加用利妥昔单抗治疗会增加HBV再激活的风险。

治疗前HBV状态与HBV的再活化也有明确的相关性。HBsAg阳性，恶性肿瘤患者应用细胞毒性药物化疗最易发生HBV的再活化，HBsAb＞103IU/L者的危险性最低。先前认为HBeAg阳性为HBV高水平复制的一项指标，但现已被更敏感的HBV-DNA载量所取代［15］。Lau等［16］对137 例进行自身造血干细胞移植的患者研究发现，在应用免疫抑制剂前HBV-DNA载量＞108拷贝/L是导致HBV再活化的危险因素。Zhong等［17］对41例乳腺癌患者分析发现，HBV-DNA载量是引起HBV再活化的重要因素。因此患者血液中HBV-DNA含量越高发生再活化的危险性越大。

4 化疗后乙型肝炎病毒再激活的治疗

据目前的报道估计，HBsAg阳性患者在进行细胞毒性或免疫抑制治疗过程中由于HBV再激活导致肝炎复发的比例为49%。李宇红等［18］对116例携带HBV的恶性淋巴瘤患者化疗后肝功能情况进行分析，结果显示肝功能损害的总体发生率为51.7%，其中12.1%伴胆红素升高，导致23.3%患者化疗延期，13.8%患者提前终止化疗，5.2%患者引起肝毒性相关死亡。因此如何减少和预防携带HBV的恶性肿瘤患者化疗后发生肝炎一直是临床医师关注的问题。至今，积极支持治疗和中止细胞毒性化疗仍是治疗的关键。过去曾试图用兼具抗病毒和免疫调节功能的干扰素来控制化疗期间的肝炎，然而，由于干扰素可增加肝细胞的免疫调节性破坏，导致致死性肝炎的发生，从而限制了干扰素的常规应用。

近年陆续报道核苷类似物(如拉米夫定等)对HBV再激活者病毒的控制及肝功能的改善有较好作用。拉米夫定是一种核苷类似物，能竞争抑制病毒反转录酶和终止前病毒DNA链的延长，就像一些其他的抗病毒方法一样，它可能也影响宿主的免疫功能［19］。已经有报道称拉米夫定能使得以CD4+T淋巴细胞为媒介对HBV核蛋白壳抗原的反应明显增强，就像增强了对有丝分裂和记忆抗原的反应［20］。拉米夫定通常在治疗的数周内就引起HBV病毒复制的快速减少，一般在贯穿治疗的1年时间左右能很好地维持它的作用。梁雪松等［21］对5例HBV再激活患者及时应用拉米夫定治疗后，病毒载量下降，肝功能好转，显示良好的耐受性和反应性。随着核苷类药物的不断研发，目前我国已有4种抗HBV药物被批准上市，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。阿德福韦已作为确诊的HBV再激活的一线治疗药物，尽管现在还没有关于阿德福韦和恩替卡韦在化疗期间阻止HBV再激活的预防性治疗的数据，但根据其在抗HBV中的作用，化疗期间预防性应用这些药物可能有益，且在慢性HBV感染中，其耐药发生率都低于拉米夫定，对采用阿德福韦治疗的HBeAg阴性患者随访5年，其耐药发生率为28.6%，而对恩替卡韦治疗耐拉米夫定患者随访2年，其耐药率为10%左右。当然其耐药变异的真实发生率、病毒学复发的可能性、相关不良反应特别是肿瘤学实践中与肿瘤治疗并用是否加剧治疗毒性，这些都还需要更长的随访来判定。

5 化疗后乙型肝炎病毒再激活的预防

临床上，应对化疗前的患者常规进行HBsAg筛查。对于HBsAg阴性，且HBeAg阴性或乙型肝炎e抗体(Anti-HBe)阳性的患者，如怀疑其已出现HBV再激活，则应行HBV-DNA检查确诊，因其可能系因出现HBV基因突变而导致血清HBsAg假阴性［22］。对于HBsΑg阴性但乙型肝炎C抗体(Anti-HBc)阳性、血清HBV-DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应密切监测ALT和HBV-DNΑ，一旦确定HBV再激活，在ALT升高前即给予核苷类似物治疗。

尽管拉米夫定等对HBV再激活是有效的治疗措施，但是HBV再激活的发生总是意味着抗肿瘤治疗的中止，至少是延迟甚至更严重情况时需提前终止。因此，面对需要化疗的患者应用更实用的方法来阻止这种情况的发生。HBV再激活可能由病毒和宿主双方面因素决定，糖皮质激素为免疫抑制剂，HBV-DNA中包含一个糖皮质激素的应答成分，皮质激素会作用于HBV-DNA，激活 HBV基因表达，使HBV复制再度活跃而关系到直接或间接的肝细胞损伤的反应。所以，糖皮质激素是HBsAg阳性患者发生HBV再激活的因素之一，HBV再激活危险性最小化的一个潜在意义即避免和减少在HBsAg携带者中使用糖皮质激素。Cheng等［23］的一项前瞻性研究中，50例非霍奇金淋巴瘤患者随机接受标准含激素PACE(泼尼松+表阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷)或不含激素ACE(表阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷)的化疗方案。含激素组HBV再激活累积发生率显著增高(73%vs 38%)，临床严重肝炎发生率显著增加(44%vs 13%)，ALT超过正常10倍。含激素组的HBV完全清除率显著下降。但在这项研究中，不含激素组有降低无进展生存期及总生存期的趋势，而且不含激素组死于淋巴瘤进展的患者数较含激素组多。不含激素的化疗方案有上述不足，目前尚需更进一步的研究验证其可行性。

因病毒复制发生在肝炎临床表现之前，这增加了化疗前应用拉米夫定作为预防措施的可能性。已有陆续报道提示预防性抗病毒治疗可减少HBV再激活。Lau等［24］把30例HBsAg阳性即将接受大剂量化疗的患者随机分成两组:第一组在化疗前1周预防性予口服拉米夫定100 mg/d，第二组从接受化疗开始每2周采用Digene第二代杂交捕获法监测HBV-DNA水平，待到有血清学证据表明HBV再激活后再予口服拉米夫定100 mg/d治疗。结果提示，第二组有8例患者(53%)出现化疗后HBV再激活，而第一组无患者出现此并发症。第二组中7例患者出现了肝炎(5例无黄疸型肝炎，1例黄疸型肝炎，1例肝衰竭)。第一组患者的无疾病生存期远远长于第二组患者。他们认为，在HBsAg阳性患者接受大剂量化疗前或开始化疗时就应预防性使用拉米夫定。

多项临床研究及回顾性分析也均证实［25-27］，预防性用药控制HBV激活效果优于早期疗法和延迟干预，HBsAg阳性患者接受化疗前预防性应用拉米夫定可减少HBV再激活的发生。Loomba等［28］提出，预防性应用拉米夫定可降低发生化疗相关HBV再激活及乙型肝炎的风险达79%以上。目前，HBsAg阳性患者接受化疗前预防性应用拉米夫定治疗有降低死亡风险趋势的观点也得到了专家组的认同［29］。

美国肝病研究学会慢性乙型肝炎临床指南(2004年版)推荐，在基线HBV-DNA水平较高的患者(血清HBV-DNA＞2000 IU/mL)应采用拉米夫定进行预防性抗病毒治疗，并维持至化疗或免疫抑制治疗结束后6个月。在2007年和2009年版指南把抗乙型肝炎病毒药物使用期限修改为持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点(循证医学证据Ⅲ级)。

目前，美国肝病研究学会(AASLD)、美国国家癌症网络(NCCN)、欧洲肝脏研究学会(EASL)、亚太肝脏研究学会(APASL)及《中国慢性乙型肝炎防治指南》等均推荐:对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前开始服用拉米夫定。虽然应用拉米夫定预防性治疗的最佳持续时间尚未定论(化疗后6周到12个月不等)，但大多数的专家推荐为开始化疗前1周使用拉米夫定并持续至化疗结束后最少6个月或更长的时间。

6 结语

HBV再激活是HBsAg阳性患者接受抗肿瘤治疗中常见的并发症。HBV流行地区的肿瘤患者接受细胞毒性化疗之前应常规检查HBsAg。应用核苷类似物的预防性治疗可明显降低HBV再激活的发生率和严重度。拉米夫定用于化疗相关HBV再激活的预防性用药已得到公认，对于恩替卡韦、阿德福韦和替比夫定等用于化疗HBV后再激活预防性用药，其临床意义、有效性、安全性尚需进一步大规模的随机对照研究、长期的随访来验证，核苷类似物的最佳使用时间也需更多的临床试验加以确定。随着HBV再激活机制的进一步阐明和抗病毒药物疗效的研究，HBV血清阳性的肿瘤患者可获得适当的细胞毒性化疗和生物治疗，而不影响其预后，前景是美好的。

［1］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009［J］.Hepatology，2009，50(3):661-662.

［2］Wands JR，Chura CM，Roll FJ，et al.Serial studies of hepatitis-associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferative disorders［J］.Gastroenterology，1975，68(1):105-112.

［3］Yeo W，Chan PK，Zhong S，et al.Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy:a prospective study of 626 patients with identification of risk factors［J］.J Med Virol，2000，62(3):299-307.

［4］Yeo W，Johnson PJ.Diagnosis，prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy［J］.Hepatology，2006，43(2):209-220.

［5］贾继东.免疫抑制治疗与乙型肝炎病毒再激活［J］.中华内科杂志，2006，45(6):443-444.

［6］Xunrong L，Yan AW，Liang R.Hepatitis B virus(HBV)reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy——pathogenesis and management［J］.Rev Med Virol，2001，11(5):287-299.

［7］Yeo W，Zee B，Zhong S，et al.Comprehensive analysis of risk factors associating with hepat it is B virus［HBV］reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy［J］.Br J Cancer，2004，90(7):1306-1311.

［8］Dai MS，Wu PF，Shyu RY，et al.Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy and the role of preemptive lamivudine administration［J］.Liver Int，2004，24(6):540-546.

［9］Yagci M，Acar K，Sucak GT，et al.A prospective study on chemotherapy-induced hepatitis B virus reactivation in chronic HBsAg carriers with hematologic malignancies and pretemptive therapy with nucleoside analogues［J］.Leuk Lymphoma，2006，47(8):1608-1612.

［10］Marusawa H，Imoto S，Ueda Y，et al.Reactivation of latently infected hepatitis B virus in a leukemia patient with antibodies to hepatitis B core antigen［J］.J Gastroenterol，2001，36(9):633-636.

［11］Niitsu N，Hagiwara Y，Tanae K，et al.Prospective analysis of hepatitis B virus reactivation in patients with diffuse large B-cell lymphoma after rituximab combination chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2010，28(34):5097-5100.

［12］Stange MA，Tutarel O，Pischke S，et al.Fulminant hepatic failure due to chemotherapy-induced hepatitis B reactivation:role of rituximab［J］.Z Gastroenterol，2010，48(2):258-263.

［13］Kondo M，Kitada N，Kobayashi M，et al.A case of drug-induced liver injury caused by entecavir for treatment of hepatitis B virus reactivation during RCHOP in a patient with non-Hodgkin lymphoma［J］.Gan Kagaku Ryoho，2009，36(7):1199-1201.

［14］Yeo W，Chan TC，Leung NW，et al.Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab［J］.J Clin Oncol，2009，27(4):605-611.

［15］Lalazar G，Rund D，Shouval D.Screening，prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies［J］.Br J Haematol，2007，136(5)∶699-712.

［16］Lau GK，Leung YH，Fong DY，et al.High hepatitis B virus(HBV)DNA viral load as the most important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen under going autologous hematopoietic cell transplantation［J］.Blood，2002，99(7):2324-2330.

［17］Zhong S，Yeo W，Schroder C，et al.High hepatitis B virus(HBV)DNA viral load is an important risk factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy［J］.J Viral Hepat，2004，11(1):55-59.

［18］李宇红，何义富，王风华，等.116例携带乙型肝炎病毒的淋巴瘤患者化疗后发生肝功能损害的临床分析［J］.癌症，2005，24(12):1507-1509.

［19］张虹，李开勇.拉米夫定联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎疗效分析［J］.医学综述，2008，14(12):1919-1920.

［20］Boni C，Bertoletti A，Ogg GS，et al.Lamivudine treatment can overcome ctytotoxic T cell hyporesponsiveness in chronic hepatitis B:newperspective for immune therapy［J］.Hepatology，2001，33(4):963-971.

［21］梁雪松，万谟彬，陈姬秀，等.拉米夫定对乙型肝炎表面抗原携带者乙型肝炎病毒再激活的预防和治疗［J］.中华肝脏病杂志，2005，13(5):382-383.

［22］Mindikoglu AL，Regev A，Schiff ER.Hepatitis B virus reactivation after cytotoxic chemotherapy:the disease and its prevention［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(9):1076-1081.

［23］Cheng AL，Hsiung CA，Su J，et al.Steroid-free chemotherapy decreases risk of hepatitis B rirus(HBV)reactivation in HBV-carriers with lymphoma［J］.Hepatology，2003，37(6):1320-1328.

［24］Lau GK，Yiu HH，Fong DY，et al.Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy［J］.Gastroenterology，2003，125(6):1742-1749.

［25］Kohrt HE，Ouyang DL，Keeffe EB.Systematic review:lamivudine prophylaxis for chemotherapy-induced reactivation of chronic hepatitis B virus infection［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，24(7):1003-1016.

［26］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2007，45(2):507-539.

［27］Yeo W，Chan PK，Ho WM，et al.Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(5):927-934.

［28］Loomba R，Rowley A，Wesley R，et al.Systematic review:the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy［J］.Ann Intern Med，2008，148(7):519-528.

［29］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，et al.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop［J］.Hepatology，2007，45(4):1056-1075.