白细胞介素18与特应性皮炎的研究进展

陈保疆(综述)，张玉环(审校)

(1.天津市泰达医院皮肤科，天津300457;2.天津市中医药研究院，天津300120)

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)又称异位性皮炎、遗传过敏性湿疹，反复发作，伴有显著瘙痒，是一种常见的难治性皮肤病。白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)为近几年发现的一种新的IL因子，可与许多细胞因子相互作用，参与体内多种免疫反应，IL-18在AD的发病及治疗中起非常重要的作用。现就IL-18的研究及其与AD的关系进展进行综述。

1 IL-18研究概述

1995年Okamura等［1］首次从相继被热灭活痤疮丙酸杆菌感染和脂多糖诱发的中毒性休克小鼠肝脏提取液中获得了一种由应激诱生的蛋白，随着该蛋白质的研究逐步深入，该因子被命名为IL-18。

人类IL-18基因位于11q22.2～22.3染色体上，IL-18由157个氨基酸组成，目前的研究已发现，IL-18主要由活化的单核-巨噬细胞产生，属于单核因子，但是在其他组织中，也有广泛表达。但其后的研究表明，胰腺、肾脏、骨胳肌、肝脏、肺、皮肤的角质形成细胞、骨的成骨细胞、小肠的上皮细胞、软骨细胞等非免疫系统的各种组织和细胞都可产生［2］。

IL-18的生物学活性主要包括:促进T细胞的增殖与分化，IL-18对T细胞增殖有重要作用，可明显地刺激用CD3单克隆抗体活化的人T细胞增殖，IL-18促进细胞的增殖效应是通过一种IL-2依赖途径进行的［3］。IL-18和 IL-12协同可诱导具抗 CD3的T细胞向辅助T细胞(T helper cell，Th)1分化，IL-18与IL-12联合也可显著诱导T细胞中Th2类细胞因子产生。有学者等提出，IL-18是唯一在不同免疫背景下参与调节Th1和Th2免疫反应的细胞因子［4］。刺激 Th1细胞表达Fas，其与配体结合，诱导靶细胞的凋亡诱导死亡因子(Fas ligand，FasL)介导的细胞毒作用，IL-18能增强 Th1功能性 FasL的表达，选择性地增强FasL介导的 Th1的细胞毒作用［5］。IL-18促进自然杀伤(natural killer，NK)细胞增殖，诱导 NK细胞产生干扰素 γ(interferon-γ，IFN-γ)，增强 NK 细胞的细胞毒作用及杀伤活性，并且与其他细胞因子协同作用［6］。联合应用IL-18和IL-12可以使CD40抗体活化的B细胞表达IFN-γ，不抑制B细胞的增殖，但可抑制IgE和IgG的生成，IL-18还能调节B细胞免疫球蛋白的分泌，抑制活化的B细胞产生IgE［7］。

2 IL-18与AD

2.1 AD患者血清 IL-18水平 Ando等［8］对370例在日本城市中居住9～10年的学龄儿童血清IL-12、IL-18和IgE进行检测，同时根据世界儿童哮喘和过敏原研究机构(ISAAC)协议，采用问卷调查方式对过敏症状进行评估。IL-18在哮喘、过敏性鼻炎或AD的患儿较没有过敏症状儿童血清中显著升高，且这种情况与血清IgE水平高低没有关联。表明IL-18是以非依赖性IgE的方式诱导AD的发生。IL-18可能成为对于这些过敏性疾病有用的生物学标记。

研究发现80%的AD患者血清IgE高于健康人，被称为外源性AD;患者的血清IgE的水平未见升高，被称为内源性AD［9］。有些研究，显示了血清总IgE和IL-18存在一定关系，有人对 AD血清总 IgE、IL-18、IL-12和 IFN-γ进行检测，并采用了 Scoring Atopic Dermatitis(SCORAD)指数对患者临床症状严重程度进行评分。结果表明，IL-18的血清水平与AD的临床严重程度相关，临床可以作为AD患者一个敏感的参数，进而可能在疾病诊断及后续的疾病治疗中发挥重要作用［10］。也有学者认为，尽管IL-18与AD严重程度之间存在着密切的相关性，其作为以后临床常规检测仍需要进行更多的研究［11］。

2.2 AD患者皮肤角质层IL-18表达 有学者对95例AD患者和40例健康对照组皮肤角质层IL-18进行了检测，结果AD皮损处角质层IL-18水平显著高于健康对照组，除与临床严重程度评分SCORAD有相关性外，还与血清IL-18、IgE、乳酸脱氢酶、趋化因子、嗜酸粒细胞、经表皮流失水分均有相关性。血清IgE＜1500 U/mL的AD患者，皮损种植金黄色葡萄球菌患者IL-18升高，表明表皮IL-18的产生与AD严重程度有关。金黄色葡菌球的聚集可促成IL-18的产生，尤其在血清 IgE相对低 AD患者更为明显［12］。

2.3 AD患者IL-18基因多态性 在基因多态性方面，Kim等［13］为了研究IL-18基因单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism，SNP)和单倍型的联系，将646例AD患者和474例健康对照组IL-18基因分为3种基因多态性，显示IL-18基因的rs795467 SNP和单倍型T-T-C与AD明显相关尤其外源性AD与对照组之间，AD患者IL-18浓度明显高于对照组，与rs795467基因多态性无相关性。没有发现血清IL-18水平和AD症状评分的相关性，IL-18基因SNP和单倍型T-T-C与过敏性的AD而不是非过敏性的内源性AD密切相关，研究支持IL-18上调IgE的假说。Novak等［14］研究证实IL-18基因SNPs主要通过导致IL-18合成功能失调影响AD疾病的发展。

此外，Narbutt等［15］研究发现，AD 患者血清IL-18水平与年龄有关，将40例AD患者和50例健康对照组根据年龄分为＞10岁和＜10岁两组，检测血清IL-18，＜10岁组患者IL-18水平显著高于对照组，而＞10岁组患者与对照组比较差异无统计学意义。动物实验表明，IL-18基因缺失的AD动物模型小鼠，逃避了AD的发生，显示AD发病依赖IL-18［16］。

3 IL-18在AD中的作用及机制

3.1 IL-18与金黄色葡萄球菌感染 AD患者的皮肤极易被微生物感染，尤其是金黄色葡萄球菌，在皮损处的定植率非常高，其外毒素是表皮炎症加重的关键因素，免疫失衡和IL-18在AD皮肤炎症中扮演重要角色。在AD患者体内，葡萄球菌超抗原可以迅速诱导IL-18的表达，体外实验则发现葡萄球菌肠毒素(staphylococcal enterotoxins，SE)可以诱导粒细胞表达IL-18［17］。有研究显示，IL-18分泌的增加使AD患者免疫的异常状态得到进一步的增加，从而导致炎症的不断产生［18］。为进一步了解金黄色葡萄球菌对AD 患者 IL-18的影响，Matsui等［19］研究发现，在金黄色葡萄球菌聚糖胶体溶液诱导的IL-18的产生条件下，导致CD4+T产生 Th2细胞因子IL-4，影响AD的发生。

3.2 IL-18与Th1/Th2细胞的失衡 Th1/Th2细胞的失衡是AD发病的基础。其细胞因子表达是双相模式，急性皮损主要由Th2型细胞所致，慢性炎性反应则主要由Th1型细胞所致。Th1型细胞因子有IFN-γ、IL-2、IL-18、TNF-α，而 Th2 型因子有 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13。最近 IL-18在 AD中的作用不断被发现，IL-18诱导初始T细胞发展成为Th2细胞，同时，IL-18可使 NK、肥大细胞、嗜碱粒细胞产生IL-13、IL-4。因此，IL-18 可以增强固有免疫［20］。Th1细胞表达 IL-18R，在抗原和 IL-2的刺激下产生IFN-γ，此外，IL-18也可增加IL-18R的产生。它们同时产生Th2细胞因子IL-9和IL-13，人Th1细胞在抗-CD3和IL-18作用下也可以产生IFN-γ和IL-13。以往研究证实内源性AD患者Th1细胞在IL-18作用下通过产生Th1和Th2细胞因子，这种独特的具备能够产生Th1和Th2相关细胞因子潜力的Th1细胞，被命名为“超级 Th1 细胞”(super Th1，sTh1)［21］。

3.3 IL-18与皮肤屏障作用 IL-18与AD患者皮肤屏障作用破坏有关，NC/Nga小鼠遗传性的皮肤屏障作用降低，用于制作AD动物模型。根据皮肤内嗜酸细胞和肥大细胞计数，分为严重/缓和两个组别。两组小鼠血清IL-18均出现升高，而不是IgE，经过去污剂和金黄色葡萄球菌A蛋白双重刺激，皮肤屏障作用破坏，NC/Nga小鼠表皮很快表达Th1相关细胞因子，包括CXC趋化因子受体3(chemokine C-X-C motif receptor，CXCR)和CC趋化因子受体5(chemotactic cytokines receptor，CCR)配体，sTh1细胞能够同时产生Th1(IFN-γ)和Th2(IL-13)细胞因子，诱导sTh1需要IL-18的刺激。阻断IL-18可阻止AD的发展，IL-3阻断可部分阻止AD发展，提示IL-18可通过诱导sTh1细胞产生IL-3，在AD发展中起作用［22］。

3.4 IL-18与角质形成细胞 Wittmann等［23］阐释了IL-18对角质形成细胞作用，人类原始的角质形成细胞表达IL-18α对IL-18的反应已经被发现。分别从AD和银屑病患者皮肤分离新鲜角质形成细胞，与对照组比较IL-18α明显高表达，在IFN-γ和TNF刺激下IL-18α明显上调，IL-4导致IL-18α的下调。IL-18诱导银屑病患者和正常人角质形成细胞产生CXCL/IP-10(interferon inducible protein，IP)，此外，在 IFN-γ刺激下，IL-18可上调主要组织相容性复合体Ⅱ的表达。在IL-18诱导主要组织相容性复合体Ⅱ表达的角质形成细胞共同培养T细胞产生大量的IFN-γ。IL-18对角质形成细胞功能性地上调主要组织相容性复合体Ⅱ且产生CXCL10/IP-10细胞因子，说明了IL-18在表皮层炎症中的重要作用。

3.5 IL-18与AD其他作用及机制 IL-18对AD患者核因子κB和Fas有一定的联系。有学者研究表明IL-18可以使IFN-γ诱导角质形成细胞CXCL9，CXCL10和CXCL11的产生。IL-18的这些作用促进Th1细胞潜入炎症皮损部位，加重炎性反应。IL-18在这类皮损中扮演了前炎性细胞因子的作用，同时也是一个潜在的治疗靶点［24］。Sohn等［25］研究表明，严重AD患者血清IL-18和可溶性FasL显著高于对照组，说明IL-18可以直接增强FasL介导的Th1细胞毒效应。

4 IL-18与AD治疗

自从发现细胞因子在炎症过程中的重要作用后，以细胞因子网络作为靶向代表了一种很有前途的治疗方法。AD作为T细胞介导的过敏性炎症性皮肤病，临床缺乏特异性治疗手段，细胞因子疗法已经开始试验性的治疗。IL-18作为前炎性细胞因子可以有效缓解NC/Nga鼠AD模型的皮损症状，并减少外周血IgE水平，因此通过补充Th1型细胞因子达到纠正Th1/Th2失衡是AD治疗的有效手段［26］。

IL-18虽然已证实是AD发病的前炎性因子，但IL-18细胞因子治疗尚不能取代AD的传统治疗，但随着研究的进一步深入，细胞因子在AD治疗中仍存在光明的应用前景［27］。

5 展望

IL-18作为一种多效细胞因子，可以通过多个途径作用于AD的发生、发展，但AD的皮肤炎症形成是复杂的，多种因素可能同时存在，相互影响，各种炎性细胞及炎性介质参与了AD的发展。IL-18在AD中的研究还刚起步，其在AD中作用及详细机制还有待于进一步的研究和探讨。近年来出现的以IL-18为靶点或效应剂治疗AD是一种非常有益的探索，虽然这些研究大多还停留在实验阶段，但随着研究的深入，IL-18可望成为治疗AD的新手段［28］。

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