对艾滋病患者常见机会性感染的药学监护

杨平萍，郭仙萍

(浙江省宁波市第二医院1.护理部;2.药学部，315010)

艾滋病是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引发的综合征。艾滋病全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。艾滋病期患者免疫力极度低下，基础状态差往往继发严重或复合感染需要大剂量长疗程多药联合，发生药物严重不良反应的概率大大增加。机会性感染是艾滋病患者主要的死亡原因，需要及时识别和治疗，还应针对最易发生的机会感染做好积极预防，降低机会感染造成的病死率［1］。我院药师参与艾滋病医护治疗团队，在医药护密切合作、用药安全性、有效性、经济性和依从性几个方面进行了有益的实践。笔者结合工作体会，提出针对艾滋病期常见感染的若干药学监护要点，报道如下。

1 临床资料

例1，男，33岁。因“反复干咳2个月，发热伴头痛、呕吐半个月”入院。经磁共振、腰椎穿刺检查及脑脊液培养等检查、HIV抗体确认报告阳性，CD+4T淋巴细胞绝对值14·(mm3)－1，确诊为播散性隐球菌病:隐球菌脑膜炎、隐球菌肺病;艾滋病。给予甘露醇静脉滴注脱水降颅压;氯化钾静脉滴注补钾;地塞米松降低发热、恶心呕吐不良反应;给予左氧氟沙星抗细菌感染、复方甘草酸苷护肝降酶等。播散性隐球菌病病死率约为50%，规范治疗可以降低病死率至＜8%［2］。按照诊疗指南［3］首选两性霉素 B，第1，2，3 天剂量分别为1，2，5 mg，加入5%葡萄糖注射液500mL中缓慢静脉滴注，滴注时间≥6 h。第4天增量至10 mg，以后每天增加5 mg，至每日达40 mg维持。与氟胞嘧啶合用具有协同作用。氟胞嘧啶用量为1.5 g·d-1，po，q6h。临床药师及时联系药剂科临时进药保障了药品供应。提前干预、监测发现药物不良反应如静脉硬结、低钾血症、口腔真菌感染等，使治疗得以顺利进行。抗隐球菌治疗6周后开始抗逆转录病毒治疗。最后两性霉素B总用量＞3 g，隐球菌感染临床治愈。

例2，男，46岁。因“头痛20 d”经门诊检查诊断“艾滋病;颅内感染(弓形体脑病?)”入院。弓形体脑病首选治疗方案为乙胺嘧啶(首剂100 mg，此后50～75 mg·d-1，qd 维持)+磺胺嘧啶(每次 1.0 ～1.5 g，qid)，疗程一般为3周，重症患者和临床、影像学改善不满意者疗程可延长至＞6周。不能耐受者和磺胺过敏者可以选用克林霉素，每次600 mg，静脉滴注，q6h，联合乙胺嘧啶［3］。因首选治疗药物乙胺嘧啶和磺胺嘧啶购买困难，前期使用复方磺胺甲唑1.44 g，po，q6 h治疗弓形体病。2周时影像检查示感染控制，显示治疗有效。此时患者从国外购得乙胺嘧啶和克林霉素，疗程未足情况下是继续使用复方磺胺甲唑治疗还是使用乙胺嘧啶联合克林霉素治疗?药师认为患者在治疗期间曾发皮疹伴瘙痒、外周血白细胞低下、发热等，应是复方磺胺甲唑不良反应。乙胺嘧啶与复方磺胺甲唑一样有比较肯定的骨髓抑制不良反应。另外克林霉素、红霉素等在脑脊液内浓度很低，担心达不到治疗所需浓度，故建议继续实行原有效方案治疗。为减少血液系统不良反应，可合用甲酰四氢叶酸10～20 mg·d-1并应用重组人粒细胞集落刺激因子升高白细胞水平。医生观点是乙胺嘧啶是抗弓形体治疗一线药物，克林霉素虽不能透过正常脑膜，但该患者脑膜炎症故可渗入脑脊液，决定改用乙胺嘧啶75 mg，po，qd，联合克林霉素0.6 g，po，q6 h。用药后出现较重消化道症状，恶心伴每日多次呕吐，患者拒服。药师建议乙胺嘧啶减量至50 mg，po，qd患者逐渐适应配合治疗。疗程第4周出现龟头真菌感染，检查示轻度肝损害。医生遂停用抗菌药物，加用重组人粒细胞集落刺激因子、复方甘草酸苷、特比萘芬软膏等治疗，白细胞逐渐回升，真菌感染控制。抗弓形体治疗共10周，临床治愈后依据患者病生理状态选定抗艾滋病病毒方案为司他夫定+拉米夫定+依非韦伦，服药后无明显不良反应。

例3，男，25岁。因“呼吸衰竭，重症肺炎”在外院重症监护病房经气管插管、亚胺培南/西司他丁钠、莫西沙星、氟康唑等治疗，诊疗过程中常规检测HIV-Ab阳性确诊阳性，CD+4T淋巴细胞绝对值23·(mm3)－1，转入我院隔离治疗。入院后诊断:重症肺炎:耶氏肺孢子菌、细菌混合感染;艾滋病;隐性梅毒。给予复方磺胺甲唑1.44 g，po，q6h 治疗耶氏肺孢子菌肺炎，青霉素240万U，bid，驱梅等。病情稳定后开始抗艾滋病病毒治疗，选定方案为齐多夫定0.3 g，po，bid;拉米夫定0.3 g，po，qd 和奈韦拉平 0.2 g，po，qd，14 d 诱导期后减量为0.2 g，po，bid。抗艾滋病病毒治疗第3天感恶心伴少数呕吐，呕吐物量少，为正常胃内容物，可耐受。第9天检验外周全血细胞降低，医生考虑骨髓抑制改齐多夫定为司他夫定30 mg，po，bid。药师认为由于我国自行生产并用于国家免费治疗项目的抗病毒药物品种较少;患者出现药物耐受(包括诱导耐药、初始耐药［4］)等特点，不可轻易更换治疗方案。临床经验提示齐多夫定骨髓抑制贫血一般出现在治疗后的4～6周，白细胞下降一般是治疗后12～24周出现。此时复方磺胺甲唑已使用6周，故应首先考虑骨髓抑制作用应以磺胺类为主，联合其他骨髓抑制药强化了造血系统不良反应。考虑耶氏肺孢子菌肺炎疗程已足，建议减少复方磺胺甲唑用量至 0.96 g·d-1预防复发，医生未接受建议，继续使用复方磺胺甲唑，改齐多夫定为司他夫定。外周血细胞持续下降，第15天出现粒细胞减少(0.35×109·L-1)，咽部充血，外耳道有脓性液体流出。药师再次提出停用复方磺胺甲唑，并加用促白细胞生成药、粒细胞输注和加强全身支持等治疗。医生接受方案，患者全血细胞较快回升，病情逐步好转。

例4，男，45岁。遗传性血友病，长期使用美沙酮和凝血Ⅷ因子;确诊HIV感染8 a，抗逆转录病毒治疗4 a，初治采用司他夫定+奈韦拉平+去羟肌苷方案，几周前换用司他夫定+拉米夫定 +奈韦拉平方案，CD+4T淋巴细胞20%;恶性淋巴瘤弥漫大B型手术后;并发丙型肝炎病毒感染0.5 a。此次入院目的是恶性淋巴瘤弥漫大B型手术后化疗。入院后选定CHOP化疗方案，结合患者病理生理状态给予总量75%为治疗量。化疗前加强营养支持，提高免疫力，水化防止环磷酰胺致出血性膀胱炎，碱化尿液预防尿酸性肾病，监测肝肾功能观察周围神经、心脏毒性等。化疗第4个疗程后出现骨髓抑制、消化道反应、周身酸胀不适和低热，继而出现头痛、牙龈痛、膝踝关节疼痛。血液科专家会诊建议除暂缓第5个疗程化疗外给予聚乙二醇干扰素 α-2a 135 μg，ih，每周 1 次，利巴韦林 0.4 g，po，bid抗丙型肝炎病毒治疗。药师认为患者肝功能尚可，目前虽然没有使用干扰素的绝对禁忌证，但是干扰素不良反应较多，患者有多项指标均属干扰素慎用范围，如近期发热、情绪不稳定、并发HIV感染、骨髓抑制特别是化疗后外周血白细胞一直波动在(1.5～3.5)×109·L-1之间，中性粒细胞绝对值一度降至0.19×109·L-1，血小板波动在(30 ～50)×109·L-1。利巴韦林可能加重反应、凝血功能差膝踝关节经常血肿、极度消瘦等。建议暂不进行抗丙型肝炎病毒治疗，加强对症治疗。奈韦拉平可能通过诱导细胞色素P450酶系统降低美沙酮浓度，使之镇痛作用减弱，出现戒断症状可加用曲马多镇痛。骨髓抑制可给予重组人粒细胞集落刺激因子纠正等。但医生遵会诊意见给予抗丙型肝炎病毒治疗。3周后因明显的骨髓抑制和持续发热、肌肉酸痛患者不能耐受而暂时中止抗丙型肝炎病毒治疗，等待合适时机重启治疗方案。

2 药学监护重点

2.1 药物治疗方案的制定 制定治疗方案需要结合患者的医疗和个人资料进行评估，把患者的利益放在第一位以制定最优方案。两性霉素B是多烯类抗真菌药物，通过与真菌细胞膜上固醇的结合使膜通透性增加，细胞内物质外漏达到杀灭真菌细胞。联合用药可以增加氟胞嘧啶渗入菌体，抑制核酸的合成，从而起到协同抗菌作用。隐球菌感染脑膜或脑实质时，静脉注射两性霉素B难以透过血-脑脊液屏障，脑脊液浓度仅为血药浓度的2%～4%，不能使脑脊液内药物浓度达到治疗浓度［5］。需要考虑合并两性霉素B椎管内持续给药、脑室注射或腰椎穿刺鞘内给药提高脑脊液内两性霉素B浓度加强疗效，但不良反应大。例1可用两性霉素B脂质体或两性霉素B鞘内注射给药法，但脂质体较贵，鞘内给药不良反应大，普通两性霉素B制剂联合氟胞嘧啶虽可能使骨髓毒性增加，但此例患者适宜应用。此例治疗的成功表明在适当干预下普通两性霉素B治疗亦可发挥良好疗效。制定治疗方案时，可能出现多种治疗方案，选择时需要根据经验、患者条件和病理变化等综合考虑，而非教条化地根据药品说明书、药理学课本来给药，如例2克林霉素和乙胺嘧啶的使用、例3抗病毒治疗方案的变更和对例4化疗同期抗HIV联合抗丙型肝炎病毒治疗，操之过急导致治疗失败的教训等。

2.2 高效抗逆转录病毒治疗开始的时机、方案选择等艾滋病期患者CD+4T淋巴细胞计数往往＜50·mL－1，无严重感染或严重感染控制后均需进行抗逆转录病毒治疗。对于隐球菌感染者，如果过早开始高效抗逆转录病毒治疗，几周后如果特异性免疫应答重建可能诱导或强化炎症反应，导致免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，易与隐球菌脑膜炎病情恶化混淆［2，6］。故药师建议例1在病情稳定、各项检测指标基本正常后，通常是有效抗真菌治疗开始后6～8周启动高效抗逆转录病毒治疗可以最大限度避免IRIS的发生。抗逆转录病毒药物可以组成以2种核苷类逆转录酶抑制药为骨架的联合非核苷类逆转录酶抑制药或蛋白酶抑制药方案或3种核苷类逆转录酶抑制药方案等。高效抗逆转录病毒治疗具体方案初定或换用时皆需综合考虑药物毒性、耐药性及耐药后方案的可替换性、方便可依从性等，实现个体化选药。例1最终选择了一线推荐方案［1，7］齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平;例2不能耐受齐多夫定，按指南建议予以司他夫定为替代药，剂量调整为30 mg，bid，增加血淀粉酶、血清总胆固醇和三酰甘油复查项;例3在抗逆转录病毒药物仅使用2周、未明确治疗失败或导致骨髓抑制不良反应具体药物之前替换药物有欠慎重;例4考虑罹患多种疾病，用药品种多，去羟肌苷不良反应较大，与多种药物间存在不良相互作用而换药。如去羟肌苷与美沙酮联用时浓度会降低约60%，很可能会导致去羟肌苷剂量不足、病毒抑制不完全和形成耐药性等。在使用前应与患者充分交流，明确治疗的必要性，可能出现的药物不良反应和强调必要的定期检查。

2.3 药物不良反应的提前干预和处理 艾滋病住院患者多数处于艾滋病期，CD+4T淋巴细胞计数极低。常并发多系统机会性感染及肿瘤。患者基础状态差且常需大剂量、长疗程的联合用药，故艾滋病期发生药物严重不良反应的概率大大增加。例1给予两性霉素B联合氟胞嘧啶抗隐球菌，甘露醇降颅压等治疗期间先后出现静脉炎、低钾血症、肝功能异常等不良反应。针对静脉炎，药师认为两性霉素B、10%氯化钾、20%甘露醇、左氧氟沙星静脉滴注都有可能存在影响。两性霉素B为主要治疗用药，总量需要＞3 g，否则治疗效果差，复发率高［2］，可放慢两性霉素B滴速，减少其他输液总量，逐渐停用左氧氟沙星、甘露醇;输液护理上谨慎操作，避免药液外漏，同时局部红肿处用胶布固定敷贴生马铃薯片与多磺酸粘多糖乳膏交替使用等处理。2周后静脉炎好转，最后两性霉素B总量达3.5 g，隐球菌病临床治愈。两性霉素B导致的低钾血症比较难纠正［2］，合作团队事先对可能加重低钾血症的甘露醇、糖皮质激素、甘草酸制剂用法用量作相应调整，并提早给予多途径钾离子补充，未出现严重低钾血症。针对口腔真菌感染选用碳酸氢钠液和制霉素粉漱口，康复新液治疗口腔溃疡。患者恢复良好。药师考虑患者CD+4T淋巴细胞极低，建议在抗隐球菌治疗6周后开始抗逆转录病毒治疗，医生接受建议，患者用药后未出现不良反应。

高效抗逆转录病毒治疗，并发耶氏肺孢子菌、弓形体、结核等感染的治疗以及并发肿瘤的放射治疗、化学治疗都可能导致骨髓抑制。骨髓抑制不良反应的出现往往令人防不胜防。不仅给患者带来极大痛苦，而且导致白细胞减少，会干扰CD+4T淋巴细胞的生成［4］，甚至发生不能控制的感染，严重影响疾病的治疗。临床药师在与医护配合过程中需要加强宣传，有意识地减少此类治疗药物的相互联合。如在齐多夫定等逆转录酶抑制药使用期间尽量避免同时使用复方磺胺甲唑、干扰素等具骨髓抑制作用的药物，如果已经合用最好中止或替换此类药物，如复方磺胺甲唑可致维生素K、维生素B、叶酸缺乏，建议磺胺类使用期间合用B族维生素和甲酰四氢叶酸治疗;化疗期间避免其他不必要联合用药。艾滋病期患者一般消瘦、免疫力差，使用此类药物之前宜给予营养支持，提高骨髓储备功能;发生骨髓抑制后可给予促髓细胞生长因子药、促红细胞生长因子和促血小板生成药等治疗。

2.4 医院多部门联动增效 艾滋病病程长、预后不良，患者往往悲观失望、沮丧、恐惧或精神抑郁。医药护团队在药物治疗之外增加与患者沟通谈话次数，给予人道关怀和心理疏导，积极向患者宣传使用药物的注意事项、药物不良反应等，可以建立治疗信心、提起患者对治疗的重视和打消不必要的顾虑。如在高效抗逆转录病毒治疗开始前预先告知可能出现的药物不良反应有恶心、乏力、全身不适、低热等，大多数将在2～6周后缓解，以减轻患者顾虑。用药有关的问题及时得以预防、发现和解决，防止药害事件医疗纠纷，保障用药安全。药师需要不断收集药品信息，熟悉药物治疗方案，不轻易地或频繁地质疑医生方案，及时为团队提供药品信息保障药物供给，为沟通医药护起到桥梁作用。

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