苦碟子注射液治疗糖尿病肾病的作用机制研究进展

丁汀，桂志红，王华富，廖益飞，张小如

(浙江省丽水市人民医院临床药学科，323000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)又称糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病患者致死的主要原因之一。由于近年来糖尿病的发病率逐年上升，DN已成为糖尿病微血管病变中最常见的并发症，在大多数国家，DN已成为终末期肾病的最常见原因之一，严重影响了患者的生活质量。有关DN的发病机制，迄今尚未完全阐明，尚缺乏疗效满意的治疗方法。西医主要是通过控制血糖，纠正血脂，调节血压，从而减轻胰岛素抵抗，防治糖尿病肾病发生、发展，发展到尿毒症期就只能通过维持性透析治疗清除体内多余水分及毒素等。中医则认为DN是以气阴虚为基础，最终伤及脾肾，气虚血瘀是本病的最大特点，治疗的主要原则是解毒祛瘀血，健脾补肾。目前，大量临床及动物实验证明苦碟子对DN有很好的疗效，能够减少西药的应用剂量和不良反应，在降低血糖的同时，发挥中药复方优势，对机体起到整体调节作用，能多靶点、多途径的发挥治疗作用，降低血液黏度，增加肾血流量，改善肾功能，提高临床疗效［1］。苦碟子注射液是以菊科草本植物苦碟子(抱茎苦荬菜)为原料提取精制而成的静脉注射剂，主要成分为腺苷及黄酮类物质，具有活血镇痛、清热祛瘀等功能，已被广泛应用于心、脑、肺、肾及血管疾病的治疗。现将苦碟子治疗DN的药理作用机制及临床研究进展作一综述。

1 改善糖代谢

长期的高血糖状态能直接损伤血管内皮细胞、破坏DNA分子，其产生的高渗透作用可增加肾小球滤过率，引起肾小球肥大;另外可激活转化生长因子-β等细胞因子，增加细胞基质，导致肾小球纤维化硬化;高血糖时血液黏度增加，血细胞聚集性增加，血浆蛋白渗透增多，尿蛋白排出增加;高血糖可诱导多元醇代谢通路激活、蛋白质非酶糖化、醛糖还原酶活性升高、氧化应激、二酰基甘油-蛋白激酶C途径激活等分子生物学改变导致细胞结构、功能异常。早期轻度高血糖对肾脏的影响，可能是导致清蛋白尿发生的最早因素，糖尿病患者一旦出现大量清蛋白尿，即使后期血糖控制接近正常，也无法阻止肾衰竭的发生。胡延毅等［2］对2型DN糖化血红蛋白等代谢指标的相关性进行研究，结果表明DN组患者相关代谢指标均明显高于非DN组患者。因此，严格控制高血糖后，可避免和降低DN的患病率。刘亚琼等［3］通过动物实验研究发现苦碟子够减少高糖致微血管内皮细胞的损伤，其作用机制与降低核转录因子与黏附分子的表达有关。王文雄［4］在糖尿病常规治疗基础上加用苦碟子注射液治疗糖尿病肾病58例，并取得了较好的疗效。其作用机制可能与苦碟子直接保护肾功能有关，是否有直接降低高血糖尚不清楚。

2 改善脂质代谢

DN患者不仅糖代谢紊乱，而且脂质代谢紊乱更具特征，且脂质代谢紊乱是造成肾小球硬化的最主要的原因之一，血脂增高超过脂肪组织的储存能力，便沉积在非脂肪组织，造成该组织器官的损害。脂质在肾脏沉积，可直接损伤肾脏［5-6］。高血脂影响凝血因子，促进血液凝固，加重微血管病变。血液黏稠度的增加使细胞聚集性增强，血流减慢，使肾脏血流量减少，肾脏缺血、缺氧，微血管受损，通透性增强，血浆蛋白漏出增加，清蛋白排出增多，导致DN的发生［7-9］。总之，脂质在肾脏沉积的结果是引起肾小球基底膜增厚、细胞外基质聚集，这些都进一步导致肾小球硬化和肾小管损伤，最终导致肾功能受损［10-11］。

DN患者早期的血脂异常主要以三酰甘油(triacylglycerol，TG)升高为主，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)可升，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可下降;随着病程的进展，蛋白尿期则出现TG、总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C 显著升高，HDL-C显著下降;终末期上述血脂指标改变的程度加重，还出现极低密度脂蛋白胆固醇亦显著增高［12-13］。GALL等［14］报道血清总胆固醇与尿清蛋白排泄的升高有明显的相关性。血脂异常与DN是相互影响的，高血脂促进DN的发生与发展，DN则进一步加重血脂的紊乱，形成恶性循环［5，15］。故降脂治疗同样重要，很多研究表明苦碟子降血脂作用明显。赵艳威等［16］通过研究证实苦碟子能明显降低实验性血脂异常Wister大鼠TG、TC、LDL-C含量，明显提高HDL-C，亦能使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值明显降低。研究还表明，苦碟子注射液可通过增加血脂异常大鼠外周组织细胞中的胆固醇向肝脏转运的过程，以减少胆固醇在外周组织细胞中的聚集和对血管内皮细胞的广泛性损害。也有报道发现苦碟子喂食能降低由酒精引起的雄性斯普拉一道来大鼠血清TG、LDL-C、TC以及谷氨酸草酰乙酸转氨酶水平的升高［17］。苦碟子提取物能增加磷脂脂质体膜的稳定性［18］;陶贵周等［19］通过临床观察也证实了苦碟子在临床上的降脂作用。胡国友等［20］采用了苦碟子治疗老年2型糖尿病伴高脂血症患者以观察其降血脂作用，结果证实出苦碟子组治疗后血TG水平显著下降。

3 抑制血小板激活与聚集，改善血液流变性

DN患者均有不同程度的高黏、高浓、高聚、高凝状态及微循环障碍。主要表现为:全血高切黏度、全血还原黏度、红细胞压积和纤维蛋白原含量增高，血沉加快，血沉方程K值和红细胞变形指数增大。尽管DN的发病机制尚未完全阐明，但其形成的主要环节系患者微循环中血小板聚集性增高，血液呈高黏、高凝状态，聚集的血小板释放血小板活化因子、血小板源生长因子等，刺激肾小球系膜细胞产生白细胞介素等促有丝分裂因子，通过细胞因子网络的作用，使肾组织内血小板及单核/巨噬细胞浸润，肾小球内皮细胞及系膜细胞增殖，细胞外基质增多，从而影响肾小球的结构和功能，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。过去曾有人报道，对于呈现肾病综合征伴肾功能不全的患者，应用抗凝法治疗达到疗程后，在明显改善了患者的高凝状态的同时，患者的肾功能不全得以减轻，而尿蛋白无明显变化，说明患者尿蛋白增加可促进凝血活性亢进，而高凝状态可加重肾功能不全。因此在积极控制血糖、血压基础上，有效改善血黏度能明显改善肾脏病变［21］。苦碟子能够通过降低血栓形成的主要因素纤维蛋白原和血小板聚集率等能明显改善血流变异常［22］。朱志明等［23］选取苦碟子治疗DN患者后Fg含量和PAgT较治疗前及对照组有显著性下降(P＜0.05)。现代药理学研究也证明，苦碟子具有抑制血小板聚集，增加纤溶酶活性，防止血栓形成，改善微循环及组织血液供应，提高血液纤溶活性，改变血小板黏滞性和高凝状态，增加红细胞和血小板电泳率功能，具有解除血管痉挛，改善微循环、增加血流量及抗凝血作用，可以溶血栓及防止血栓形成。

4 降低尿蛋白排泄

临床上蛋白尿是DN的主要标志。早期多因肾小球滤过压梯度增高引起尿中蛋白排泄增多，进入临床蛋白尿期，滤过膜上的电荷发生改变，使分子直径小与带阴电荷的清蛋白易于滤出。血管紧张肽转换酶抑制药(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张肽Ⅱ受体阻断药(angiotensin receptor blocking，ARB)作为糖尿病肾病降低蛋白尿及延缓肾功能的下降的一线治疗药物已经被广泛应用，然而在长期的ACEI或ARB治疗中，发生醛甾酮逃逸现象可能导致疗效下降，尤其是使用ACEI/ARB半年以上的患者，那么使用醛甾酮拮抗药是否能使患者获益呢，这是许多肾脏病工作者思考和探索的的问题［24-25］。苦碟子具有典型的钙离子拮抗药的特征，有扩张微血管，改善微循环，降低血黏度，改善血液流变学，降低毛细血管通透性，调节血小板功能，抗凝及调节细胞因子一氧化氮(nitric oxide，NO)、内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α等作用。因此，它可以通过上述机制改善肾小球内的血液循环，降低肾小球内压和毛细血管通透性，降低肾小球滤过率，从而减少尿蛋白的排泄量，是防治DN尿蛋白的有效药物［26］。穆长吉等［27-28］通过临床研究证实Ⅲ、Ⅳ期DN通过苦碟子治疗后尿微量清蛋白及24 h尿蛋白均较治疗前减少(P＜0.05)，且对DNⅢ期的治疗效果优于DNⅣ期，并未发生苦碟子相关不良反应。张秀娟［29］观察苦碟子并胰激肽原酶治疗早期DN微量蛋白尿104例疗效，结果证实苦碟子注射液有较好的改善肾功能及降低微量蛋白尿的作用。

5 减轻自由基损伤作用

自由基损伤在DN发生发展中也有重要作用，可造成肾小球毛细血管通透性增加和基底膜增厚等病理改变，并与糖尿病早期肾小球血流动力学变化有关，是DN中肾组织细胞受损的机制之一。苦碟子具有肯定的抗自由基作用，特别是对氧自由基有良好的清除作用。WAPPLER等［30］通过研究发现苦碟子注射液具有抑制氧自由基，扩张血管，改善微循环，防治缺血再灌注损伤的作用。脂质过氧化作用的增强与内皮细胞损伤，血管内膜通透性增加，血小板在动脉内膜的黏着及泡沫细胞的形成等许多环节有关，在促进DN的发生发展过程中起着重要作用。赵艳威等［16］通过动物实验研究发现苦碟子皂苷能通过调节体内血脂代谢，提高前列环素/血栓烷A2比值，纠正自由基代谢紊乱。

6 抗细胞凋亡的作用

肾组织细胞凋亡既是DN肾损伤的特征和细胞学基础，也是其发生的原因和药物作用靶点［31-33］。Bcl-2家族的成员是高等动物中在其整合期决定细胞生存和死亡信号至关重要的调控基因和整合因子。研究表明Bcl-2家族成员Bax与Bcl-2的相互作用是Bcl-2基因家族对细胞凋亡调控的中心环节，Bax与Bcl-2比值的大小决定细胞凋亡发生的走向［34］。动物实验证明苦碟子能够减轻过度训练大鼠肾组织形态学损伤和改善肾功能的同时，明显提高了大鼠的运动能力［35］。其作用机制主要是通过调节Bax、Bcl-2及Bax/Bcl-2比值而起到抗过度训练大鼠肾组织细胞凋亡的作用。

7 保护血管内皮的作用

生理状态下，内皮细胞对调节和维持血管系统的正常功能起着重要作用。它不仅对血管平滑肌起保护作用，还能够分泌多种血管活性物质，对肾小球毛细血管舒缩功能的调节具有重要作用。NO由血管内皮细胞产生，又称内皮衍生舒张因子［36］。DN患者内皮细胞受损，NO合成释放减少，一氧化氮合酶可间接反应体内NO水平。宋光熠［37］、朱永彪等［38］通过研究发现苦碟子具有保护血管内皮细胞作用，其作用机制可能与提高NOS活性作用相关。

综上所述，苦碟子能够改善DN患者蛋白质、脂质和糖代谢紊乱，保护肾功能及延缓DN进展，其作用机制是复杂而多方面的，目前被广泛应用于DN的治疗，但还有待大规模临床研究和实验研究加以证实。

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