尼美舒利的新用途

2011-12-09金晶曾繁典

医药导报 2011年9期

金晶，曾繁典

(1.武汉大学中南医院耳鼻咽喉科，430071;2.华中科技大学同济医学院药理学系，武汉 430030)

尼美舒利(nimesulide)系美国化学家GEORGE合成的磺酰苯胺类非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)。该药1974年获美国专利，1980年转让瑞士赫尔辛公司(Helsinn Healthcare SA)，1985年在意大利率先上市［1］。现广泛使用于欧洲、中国、南美洲以及远东等50多个国家。我国于1998年仿制成功，现有20余家企业生产上市。

尼美舒利属于环氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)选择性抑制药，具有良好的抗炎、镇痛、解热作用［2］，起效快，作用强，罕见心脑血管、肾、肺及皮肤等器官和系统严重不良反应报道，胃肠耐受良好，极少发生药物性哮喘，肝不良反应发生率与常用NSAIDs相似［3-4］。以上特点与其独特的功能基团和药物效应机制有关，如选择性抑制COX-2，较少抑制COX-1，抑制白三烯及组胺的合成，较大的pKa值，并具有抗氧化和自由基清除作用等［5］。欧洲药物管理局于1994年和1997年2次对其安全性进行再评价，肯定尼美舒利的治疗益处高于其风险。

尼美舒利主要用于治疗慢性关节炎、手术和急性创伤后的疼痛和原发性痛经等。此外，临床实践中还发现尼美舒利存在许多新的用途。

1 治疗静脉炎

血栓性浅静脉炎多发于四肢，青壮年多见。表现为沿浅静脉走向，突然发生红肿、疼痛，出现条索状物或硬结。BIANCHI等［6］的一项随机对照研究显示，50例急性血栓性浅静脉炎患者口服尼美舒利和双氯芬酸钠，治疗10 d，两药均显示快速的抗炎镇痛效果，尼美舒利显示出更好的耐受性。

2 治疗泌尿生殖器炎症疼痛

刘敬松等［7］采用尼美舒利治疗前列腺痛160例，收到较好效果，且不良反应很少。280例前列腺痛患者被分为治疗组和对照组。治疗组160例口服尼美舒利分散片(100 mg，bid)，对照组120例口服特拉唑嗪(2 mg，qd)。治疗15和30 d评价疗效，治疗组有效率分别为86.2% 和 98.8%，对照组分别为64.2% 和84.2%，治疗组优于对照组(P＜0.05)。尼美舒利组20例出现胃肠反应，发生率12.5%，主要为恶心、乏力、食欲不振，均可耐受，未影响疗程，停药后症状消失。特拉唑嗪组未见明显不良反应。李晔［8］采用口服尼美舒利分散片(100 mg，bid)治疗122例慢性睾丸痛患者，有效率达82.79%，优于对照药吲哚美辛栓(0.1 g，bid)塞肛治疗(62.69%，P＜0.05)。

胡云飞等［9］采用尼美舒利治疗男性慢性盆腔疼痛综合征安全有效，治疗期间未发现明显不良反应。将145例患者分为两组，IIIa型组77例，IIIb型组68例，两组均口服尼美舒利(100 mg，bid)4周。根据慢性前列腺炎症状评分判断疗效。治疗4周后，两组疼痛症状评分、生活质量评分及总慢性前列腺炎症状评分均明显改善(P＜0.05或 P＜0.01)，其中 IIIa型组前列腺液中白细胞计数评分较治疗前有明显减少(P＜0.05)。两组总有效率差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗期间均无严重不良反应发生。

3 治疗乳腺痛

尼美舒利(100 mg，bid)口服治疗60例原发性乳腺炎症或继发性乳腺增长所致乳腺痛患者，疗程15 d。与治疗初相比，治疗结束时乳腺疼痛及情绪紧张情况明显改善或消失，乳腺导管周围炎症所致疼痛缓解最为明显。接受治疗的所有患者耐受良好［6］。

4 治疗腕管综合征

腕管综合征指人体正中神经在手腕部受到压迫产生食指中指疼痛、麻木和拇指肌肉无力等症状。与职业有关，如音乐家、教师、编辑记者、建筑设计师、矿工等频密使用双手的人群和长期使用电脑和鼠标的人群，因手腕关节长期密集、反复和过度的活动，以致逐渐造成腕关节的麻痹和疼痛。病程长者，可有大鱼际肌萎缩。女性腕管通常比男性小，正中神经易受压迫，发病率较男性高。

使用尼美舒利治疗20例腕管综合征患者(平均年龄43.9岁，男女之比1∶2.33)，经过6周的治疗，13例患者疼痛麻木症状显著改善，电生理参数与临床症状改善一致。有4例复发，无明显不良反应［6］。

5 治疗偏头痛

偏头痛系发作性神经血管障碍引起的头痛，与内分泌、饮食、遗传、精神等多种因素有关，目前研究认为前列腺素类物质在血液中的浓度变化是本病的生化基础。一项双盲、平行、安慰药对照研究显示，30例年龄18～45岁的经期偏头痛患者被分成两组，每组15例。从偏头痛发作之日起，治疗组口服尼美舒利(100 mg，tid)，对照组口服安慰药，均服用10 d并重复两个月经周期。在所有治疗周期，尼美舒利显著改善疼痛程度，减少疼痛持续时间，优于安慰药［6］。

SORIANI等［10］的一项临床交叉对照研究显示，偏头痛患儿66例，男女各半，平均年龄(12.8±3.1)岁，从头痛发作开始服用对乙酰氨基酚或尼美舒利，6例脱落。用药后1.5 h头痛改善，尼美舒利有效率较高，不良发应发生率较低。

于洪波［11］的临床观察研究显示，尼美舒利分散片联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛疗效显著。110例偏头痛患者，随机分为治疗组和对照组各55例。对照组每晚睡前口服盐酸氟桂利嗪10 mg，另加用安慰药100 mg，bid;治疗组在给予盐酸氟桂利嗪的同时，加用尼美舒利分散片100 mg，bid。15 d为1个疗程。治疗组治愈、显效、有效、无效分别为 1，36，15，3 例，对照组分别为0，20，17，18例，两组疗效差异有统计学意义(P＜0.01)。治疗组患者治疗满意度评分和尼美舒利口感满意度评分分别为(3.5±0.7)和(3.4±0.7)分，对照组分别为(2.2±0.6)和(1.9±0.5)分，两组差异有统计学意义(P＜0.01)。随访0.5 a，治疗组患者的痊愈率、复发率分别为58.2%和30.9%，对照组分别为32.7%和30.9%，两组痊愈率间差异有统计学意义(P＜0.05)，复发率差异无统计学意义(P＞0.05)。

6 治疗癌症疼痛

世界卫生组织(WHO)颁布了癌症三阶梯镇痛治疗原则，NSAIDs被作为第一阶梯用药常单独或与阿片类镇痛药联合使用控制癌症疼痛。

研究显示，尼美舒利和萘普生对晚期癌症疼痛患者的镇痛效果均较好，两药的疗效和耐受性相似，不良反应发生率低［6］。

陈小军等［12］比较了口服尼美舒利(50～100 mg，bid)、吲哚美辛(25 mg，qd 或 bid)、布洛芬(200 mg，tid)对41例癌痛患者(肝癌11例，肺癌、胃癌、其他癌各10例)的镇痛效果。用药7～10 d后观察癌痛的缓解及副反应情况。对于Ⅰ级、Ⅱ级疼痛，尼美舒利组25例，有效21例，无效4例;对照组16例，有效11例，无效5例。因不良反应无法坚持服药者，尼美舒利组有6例，对照组5例。

7 抗癌作用

COX-2在肿瘤组织中表达明显增高，而癌旁组织和正常组织表达较少，提示COX-2有望作为临床治疗和预防癌症的重要靶标和判断癌症生物学行为、转移潜能及预后的重要指标［13-14］。越来越多的研究表明，COX-2与肿瘤的发生、发展和转移密切相关，可促进肿瘤的增殖、抑制癌细胞凋亡、诱导肿瘤新生血管生成、促进肿瘤的浸润和转移、抑制机体的免疫反应［15-16］。由此推测COX-2抑制药应具有相反作用。

众多实验研究证实，选择性COX-2抑制药尼美舒利具有抗胃癌、结直肠癌、食道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等癌症作用报道［6，17-28］。尼美舒利拟作为抗癌药开发或增加抗癌适应证值得期待。

8 抗老年痴呆作用

老年痴呆又称阿尔茨海默病，具有慢性炎症的所有特征。致病性β淀粉样蛋白在中枢神经系统的色斑处沉淀，通过淀粉状蛋白激活的小神经胶质细胞，导致促炎症反应因子、氧自由基、COX-2及其诱导的PGs的产生，这些物质最终可能成为NSAIDs活性靶标。STEWART等的研究显示，1 686例患者在服用NSAIDs 2 a或更长时间后，患老年痴呆的危险下降60%。研究表明，仅阻断COX-2对于控制老龄痴呆这种伴严重不可逆神经退化的慢性复杂炎症的发展是不够的。因此，采用具有多种作用机制的尼美舒利，比单纯的COX-2抑制药可能对老年痴呆的防治更为有效。AVRAMOVICH等的研究特别指出尼美舒利可刺激神经细胞分泌可溶解淀粉斑的前体蛋白-α-分泌酶。尼美舒利可能因抑制COX-2、一氧化氮和氧自由基而具有全面的神经保护作用。尼美舒利也可能影响神经的兴奋性或可塑性，然而这一作用的确切机制还有待进一步研究［1，29-30］。

9 抗白内障作用

随着人口逐步趋向老年化，白内障的发病率在逐渐增高。白内障是由晶状体理化因素改变引起的晶状体混浊，近来认为自由基和炎症也是引起白内障的重要因素。尽管有大量具有抗炎和抑制自由基形成的药物被用于治疗其他疾病，但其中仅有少数药物被证实对白内障有益。美国一项专利研究显示尼美舒利的特殊抗炎作用机制被证明能够抑制蛋白质变性和晶状体混浊［31］。

总之，作为选择性COX-2抑制药的尼美舒利，因具有良好的抗炎、镇痛、解热作用且在NSAIDs中综合安全性较好，上市26 a来少见COX-2抑制药心血管不良反应，胃肠道不良反应少于传统NSAIDs，在临床多个科室用于多种因炎症引起的疼痛和发热性疾病症状的治疗，临床实践证明其退热效果显著，体温下降快且持续时间久，对风湿、癌症、手术甚至不明原因引起的发热亦有良好效果［32］。其抗氧化作用、抗癌症以及抗老年痴呆作用用于临床尚需进一步研究支持，国内外大量的抗癌症研究结果表明尼美舒利有望作为抗癌药开发或增加抗癌适应证。

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