停用华法林后脑出血1例

张杰，张源，郑敏

(南京大学医学院附属南京鼓楼医院1.心胸外科;2.药剂科，210008)

1 病例介绍

患者，男，75岁，体质量47 kg，既往无高血压、糖尿病、脑血管意外史，无食物药物过敏史。2010年11月12日以“风湿性心脏病，二尖瓣脱垂伴关闭不全、三尖瓣关闭不全、主动脉瓣关闭不全、心功能Ⅲ级”收住我院。入院后调整心功能，于2010年11月15日在全麻体外循环下行“主动脉瓣成形+二尖瓣置换+三尖瓣成形术”，术程顺利，手术后安返重症监护病房。手术后给予常规强心、利尿治疗。手术后第2天服用华法林(芬兰Orion Corporation公司生产，批号:60961)进行抗凝治疗3 mg·d-1，每日监测凝血酶原时间/国际标准化比值(prothrombintime/international normalized ratio，PT/INR)。手术后第6天(服用华法林4 d 后)PT/INR 31.0/2.64，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)988.1 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶 (aspartate aminotransferase，AST)2 233.9 U·L-1，停用华法林，之后1周均未再次服用，INR在2.73～3.58间波动，无下降趋势(表1)。停药第3天，患者房颤快速心室率、阵发性室性心动过速，口服胺碘酮100 mg·d-1，地高辛 0.25 mg·d-1。停药第8天，患者出现呼吸急促，智能差，反应迟钝，双眼球右侧凝视，左侧瞳孔略大于右侧，对光反应迟钝，颈抵抗，四肢肌张力高，左侧肢体轻瘫(+)，双侧巴宾斯基征(+)。头颅CT示右侧硬膜下血肿。立即输入红细胞7.5 U、血浆160mL，补充维生素K 10 mg，建议行硬膜下血肿引流术，患者拒绝，要求自动出院。

2 讨论

心脏机械瓣置换手术后需使用华法林进行终身抗凝治疗。华法林是维生素K拮抗药，属香豆素类抗凝药物，通过竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻断体内维生素K循环利用过程，使体内还原型维生素K缺乏，进而导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体不能正常羧化成为具有凝血活性的因子，从而发挥其抗凝作用［1］。其主要不良反应是出血，一般发生在过量使用和(或)凝血功能超出治疗范围的患者，常见鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等，严重时也可诱发脑出血。对出血患者除维持其基本生命体征外，应尽快恢复其正常凝血机制，可输入新鲜冷冻血浆(补充有功能的凝血因子)，同时必须给予大剂量维生素K，促进体内合成有功能的凝血因子。目前，美国心脏病学院/美国心脏协会(ACC/AHA)于2008年对2006年的《心瓣膜疾病治疗指南》的更新中推荐心脏机械瓣膜置换手术后的INR控制目标为二尖瓣2.5 ～3.5，主动脉瓣为2.0 ～3.0［2］。而通过研究认为国人的机械瓣膜置换手术后，INR控制在2.0 ～3.0 为宜［3］。众多研究认为，在华法林钠抗凝应用过程中患者的个体差异大，发生抗凝过量出血的概率较多，据国外报道，严重出血的发生率为3.0%，国内报道出血率0.7% ～10.4%［4］。该患者使用华法林 4 d，共 12 mg，PT/INR31.0/2.64，停用华法林一周，PT/INR值无下降趋势，并出现出血症状，考虑导致出血原因可能为:①凝血功能低下。患者在服用华法林抗凝治疗的过程中，PT/INR值虽然最高仅为3.58，但刚刚经历手术打击，又为高龄患者，凝血功能毕竟比正常人差，从而导致由凝血功能低下引起的出血。②血管脆性改变。患者心脏功能长期处于低下状态，年龄75岁，血管脆性发生改变，弹性降低，在相同的刺激力度下，更容易出现血管破裂。③药物相互作用。患者停药第3天加用胺碘酮，胺碘酮通过抑制S和R异构体的代谢，增加华法林的效果，故停药第4天(2010年11月24日)PT/INR值继续升高。患者手术后一直使用第2代头孢抗感染治疗，任何影响体内维生素K吸收与利用的因素都会影响华法林作用的稳定性，大量使用广谱抗菌药物可抑制肠道细菌生长，使肠道内合成维生素K明显减少，增加华法林的出血风险［5］。④肝功能的影响。华法林几乎完全通过肝脏代谢，半衰期为36～42 h，患者手术后肝功能一直不正常，从某种程度上也减弱了华法林的代谢，使其半衰期延长，导致即使在不服药的情况下，血药浓度仍然下降不明显。

研究认为，老年本身即为出血和血栓栓塞的高危因素。LANDEFELD等［6］通过一组565例华法林抗凝治疗研究认为，年龄＞65岁者增加出血危险性。苏绮［7］报道，华法林引起出血并发症的严重程度可能并不完全与血浆凝血酶原时间延长程度正相关。该病例提示我们在平时应用华法林过程中，除了关注PT/INR值，还应考虑患者本身身体状况，包括血常规、肝肾功能、药物、食物疾病对抗凝的影响。华法林过量引起的出血现象并不少见，但停药后长时间PT/INR值仍不降低笔者未见报道，希望通过此病例报道，引起医务人员重视，使华法林的临床应用尤其是特殊人群的应用更加安全。

［1］陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学［M］.3版.北京:人民卫生出版社，2003:770－771.

［2］BONOW R O，CARABELLO B A，CHATTERIEE K，et al.2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease［J］.Circulation，2008，118(15):523－661.

［3］孟旭，李金钟，刘岩，等.人工机械瓣膜置换手术后口服抗凝药的抗凝治疗强度标准［J］.中华心血管病杂志，2004，32(7):618－621.

［4］刘岩，孟旭，陈宝田.人工机械瓣膜低强度抗凝治疗的观察［J］.中华心血管外科杂志，2001，17(5):263－265.

［5］张坚宏.β-内酰胺类抗生素安全使用的若干问题［J］.医药导报，2003，22(9):659－660.

［6］LANDEFELD C S，GLODMAN L.Major bleeding in outpatients treated with warfarin:incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy［J］.Am J Med，1989，87(1):144－145.

［7］苏绮.华法林钠片致颅内出血2例［J］.中国临床药理学杂志，2005，16(6):470.