FOLFOX4和XELOX一线方案治疗晚期结直肠癌的疗效分析

盛莉莉，朱益平，吉兆宁

(皖南医学院附属弋矶山医院 肿瘤内科，安徽 芜湖 241001)

在美国，结直肠癌发病率占所有癌症的第4位，而病死率为第2位。我国虽为结直肠癌低发地区，但近年来发病率呈上升趋势，已成为我国第4位常见肿瘤。结直肠癌确诊时20% ～30%已属晚期，根治术后5年内40%以上出现复发或转移。过去常用的标准化疗方案5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-Fu/CF)有效率低，客观有效率23%左右，中位生存时间不超过10～12个月，而与奥沙利铂的联合使用，却使晚期大肠癌的治疗取得了明显的进展。FOLFOX4(5-Fu/CF+奥沙利铂)方案和XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案经大规模临床研究已证明疗效可靠，成为晚期结直肠癌标准的一线化疗方案。本文总结了我科于2008年1月～2010年12月应用FOLFOX4方案和XELOX方案一线治疗62例晚期结直肠癌的结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病历资料 共入组62例晚期结直肠癌患者，全部病例均经病理组织学检查证实，均为失去手术机会或术后局部复发或远处转移的初治患者，化疗前无肠道炎性疾病、肠梗阻或肠功能紊乱等并发症，预计生存期≥3个月，血常规、肝肾功能和心电图基本正常。两组患者一般情况见表1。

1.2 治疗方法 FOLFOX4方案:奥沙利铂(LOHP)85 mg/m2静脉滴注2 h，d1;亚叶酸钙(CF)200 mg/m2静脉滴注 2 h，d1～2;5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2静脉注射，d1～2;5-Fu 600 mg/m2静脉持续滴注22 h，d1～2;14 d为1个周期。

XELOX组:奥沙利铂(L-OHP)130 mg/m2静脉滴注2 h，d1;卡培他滨(Xeloda)1 000 mg/m2，早晚 2次餐后口服，d1～14天。21 d为1个周期。

表1 两组患者一般情况

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效 FOLFOX4方案化疗3周期后评价疗效，XELOX方案化疗2周期后评价疗效，评价结果待4周后行影像学检查再确认。进行疗效评价和不良反应分析。疗效评价标准根据RECIST实体瘤通用标准，近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以 CR+PR为总有效率(RR)。

1.3.2 生存情况 疾病进展时间(time to progression，TTP)定义为从治疗开始到肿瘤进展的时间。

1.3.3 不良反应 按照WHO关于化疗药物不良反应的评价标准，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，Kaplan-Meier法进行生存分析，两组有效率和不良反应发生率的差异显著性用χ2检验或Fisher确切概率法进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 FOLFOX4组有效率50%;XELOX组有效率46.7%。两组疗效无显著性差异，χ2=0.069，P=0.793，见表 2。

表2 两组患者的近期疗效

2.2 疾病进展时间 FOLFOX4组中位TTP为6.5个月，95%CI为5.114～7.886月;XELOX组中位TTP为6.0个月，95%CI为4.850～7.150月 (P=0.218)。见图1。

2.3 不良反应 两组化疗方案常见不良反应见表3。FOLFOX4方案与XELOX方案发生Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ级不良反应比较，FOLFOX4组的中性粒细胞减少率、神经毒性发生率高于XELOX组;XELOX组的手足综合征发生率高于FOLFOX4组，但反应较轻，主要为Ⅰ～Ⅱ度。其他不良反应如恶心、呕吐、腹泻、贫血、血小板减少、肝功能损害等两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组患者不良反应比较

图1 两组疾病进展时间比较

3 讨论

近年来，结直肠癌发病率呈明显上升趋势，化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段之一。氟尿嘧啶类药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为有效的化疗药物治疗进展期结直肠癌已有超过40年的历史。为提高疗效，临床上对5-Fu的给药方式、剂量强度以及联合生化调节剂等方面进行了不同的尝试，客观有效率在23%左右，中位生存期约10～14个月［1］。

奥沙利铂是三代铂类衍生物，主要通过与DNA形成复合物，阻断DNA双链的复制和转录，进而诱导细胞凋亡。体内和体外研究表明L-OHP与顺铂无交叉耐药，对DDP治疗失败的大肠癌患者，仍可能对L-OHP治疗有效，并且L-OHP与5-Fu有协同作用，对5-Fu 耐药的肿瘤也有效［2，3］。L-OHP 的毒副作用相对较轻，Ⅲ～Ⅳ度消化道反应少见，骨髓抑制相对较轻，更容易和其他抗肿瘤药物联合使用。无耳及肾毒性，主要不良反应为累及神经末梢而致的外周感觉神经毒性，遇冷刺激加重，停药12～13周逐渐回复，呈可逆性［4］。

1999年美国FDA批准奥沙利铂用于晚期结直肠癌的一线治疗，突破了晚期结直肠癌多年来5-Fu+生物调节剂组合的治疗模式。2002年，NCCTGNCI N9741研究结果公布［5］，795例进展期结直肠癌患者随机接受了奥沙利铂联合静脉滴注5-Fu/LV(FOLFOX)或CPT-11联合静脉推注5-Fu/LV(IFL)或CPT-11联合LOHP(IROX)一线化疗，有效率分别为45%、31%和35%，TTP分别为8.7个月、6.9个月和6.5个月，OS为19.5个月、15个月和17.4个月，FOLFOX明显优于 IFL和IROX。因此美国FDA于2004年批准FOLFOX作为进展期结直肠癌的一线治疗方案。

卡培他滨是口服氟尿嘧啶甲氨酸酯剂，属5-Fu前体药物，可经胸苷磷酸化酶(TP酶)降解为5-Fu，由于肿瘤组织中TP酶高于正常组织，因此肿瘤部位的5-Fu浓度明显高于正常组织，以上机理说明该药具有一定的靶向性，每天两次给药连续14 d的模式可模拟持续滴注的5-Fu提供的稳态的血药浓度［6］，且毒副反应较轻。

多个Ⅲ期临床试验［7～10］比较了XELOX方案和FOLFOX方案在转移性结直肠癌一线化疗中的疗效，结果显示两方案有效率相似，PFS和OS接近，均无统计学差异。而 XELOX方案的中性粒细胞减少，外周神经毒性等不良反应较 FOLFOX发生率低。

本研究中，，XELOX方案有效率为 46%，中位TTP 6.0个月，FOLFOX4方案有效率50%，中位TTP 6.5个月，比较差异均无统计学意义，与文献报道的结果相似。而XELOX方案的中性粒细胞减少率和神经毒性的发生率低于FOLFOX4方案。虽然其手足综合征的发生率高于FOLFOX4方案，但均为Ⅰ～Ⅱ度，患者可接受，而且XELOX方案的应用方法较F0LFOX4方便，避免了FOLFOX4方案静脉置管引起感染甚至静脉栓塞的风险。因此，XELOX方案可能更容易被患者接受。

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