中国汉族人群过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因Pro12Ala多态性与2型糖尿病相关性的Meta分析

郭乌兰，唐 勇，韩学尧，纪立农

北京大学 人民医院内分泌科，北京 100044

·论著·

中国汉族人群过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因Pro12Ala多态性与2型糖尿病相关性的Meta分析

郭乌兰，唐 勇，韩学尧，纪立农

北京大学 人民医院内分泌科，北京 100044

目的评价中国汉族人群过氧化物酶体增殖物激活受体γ( PPARγ)基因多态性Pro12Ala与2型糖尿病的相关性。方法以“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“type 2 diabetes”、“Chinese”、“过氧化物酶增殖剂激活受体”、“2型糖尿病”为检索词，全面检索2型糖尿病与Pro12Ala相关的文献，用stata 11.0 进行Meta 分析，对研究数据的优势比(OR)值进行合并，并评价分析结果的可靠性和稳定性。结果(1)检索到22篇，其中17篇符合纳入标准，包含了3927例2型糖尿患者和3364例正常对照，共7921名。纳入研究人群同质性较好，无显著发表偏倚。(2)次要等位基因Ala12在正常人和2型糖尿病患者中的频率分别为4.8%与4.6%。在显性和加性遗传模式下，次要等位基因携带者相对于未携带者的OR值分别为0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)。结论中国汉族人群 PPARγ基因多态性Pro12Ala与2型糖尿病无相关性。

过氧化物酶体增殖物激活受体；Pro12Ala；糖尿病，2型；Meta 分析

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)是一类配体激活的核转录因子超家族成员。PPARγ是3种亚型之一，其基因定位于染色体3p25。PPARγ主要表达于脂肪组织[1]，调节脂肪细胞的分化过程[2]，参与脂肪细胞的凋亡[3]， PPAR 基因功能缺失突变可以导致脂肪萎缩[4]。PPARγ是噻唑烷二酮类药物作用的靶分子，激活PPARγ可以增加胰岛素的敏感性[5]。PPARγ基因外显子2的第12位密码子CCA→GCA突变，造成脯氨酸变为丙氨酸，即 Pro12Ala多态性。分子生物学研究发现，脯氨酸变为丙氨酸可以增加胰岛素敏感性[6-7]。有研究显示，等位基因Ala12携带者体重指数(body mass index，BMI)较高[8-10]，可能是肥胖的危险因子。由于肥胖和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因，因此推测 PPARγ基因Pro12Ala多态性可能与2型糖尿病的发病相关。Pro12Ala是PPARγ基因多态性中较常见的多态性改变，Deeb等[11]首先提出Ala12可能是2型糖尿病的保护因子的观点。而中国Ala12与2型糖尿病的多篇关联研究结论不一，且存在由于研究样本量小而导致的研究把握度不够的问题，已发表研究的最大把握度为0.18[12]。因此有必要对已发表的中国汉族人群PPARγ多态性位点Pro12Ala与2型糖尿病相关性的病例对照研究结果进行荟萃分析，旨在明确中国汉族人群2型糖尿病发病的遗传易感性机制。

对象和方法

研究对象已发表的我国汉族人群2型糖尿病与PPARγ基因多态性Pro12Ala (rs1801282)相关性的病例对照研究文献。观察指标为病例和正常对照两组在显性模式及加性模式下，次要等位基因携带者相对于未携带者的优势比(odds ratios，OR)值。

研究方法

资料来源：“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“type 2 diabetes”、“Chinese”为检索词，检索美国医学文摘数据库(Medline, 1989年至2011年)；以“过氧化物酶增殖激活受体”、“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“rs1801282”，“T2DM”为检索词，检索中国期刊全文数据库(CNKI，1989年至2011年)、中文科技期刊全文数据库维普(VIP，1989年至2011年)、万方数据库(WanFang DATA, 1989年至2011年)。收集关于中国汉族人群PPARγ基因Pro12Ala (rs1801282)单核苷酸多态性与2型糖尿病相关性的文献。最后检索日期为2011年2月18日。

文献纳入标准：(1)研究设计均为病例对照研究。研究对象为中国汉族人群。(2)病例组2型糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织诊断标准。(3)研究提供的原始数据齐全，可算得OR值及95%CI；对照组符合Hardy-Weinberg 平衡。(4)数据重复报道，取最近发表的文献。

数据处理和统计分析

对各研究病例组和对照组的基因型分布分别进行Hardy-Weinberg 平衡检验并应用Quanto软件计算各入组研究的把握度，Lee等[13]报道中国人群等位基因Ala12的频率为0.058，OR值为1.2，α=0.05。Yang等[14]中国人群2型糖尿病患病率为9.7%。

整理出病例组和对照组Pro12Ala位点基因分型(PP、PA、AA)频数。由于基因型AA在中国人群中频率较低，故仅在显性及加性遗传模式下，用SPSS 13.0统计软件的卡方检验模块计算各研究的OR值(95%CI)。

异质性分析及统计模型选择：对研究间异质性检验采用Cochran’s Q 检验，P≤0.1认为异质性显著[15]。同时计算I2，对异质性进行量化评价[15-17]。统计模型选择：根据异质性结果选择OR值的合并方法，如果异质性显著，使用D-L随机效应模型(R)进行数据合并[18]。如果异质性不显著，用M-H固定效应模型(F)进行数据合并[19]。

发表偏倚的评估：发表偏倚的评估采用漏斗图分析法，用Egger线性回归模型检验漏洞图的对称性，若Egger 线性回归方程截距的的95%CI包括0，且P>0.1, 可推断漏洞图对称，无明显发表偏倚[20-21]。

敏感性分析：比较依次排除各研究后的Meta分析结果，判断被排除的研究对合并OR值的影响程度，从而判断结果的稳定性[22-23]。改变效应模型：分别用随机及固定效应模型对入选研究进行Meta 分析，观察改变模型后合并OR值有无统计学变化。Meta 分析所用软件为STATA 11.00，所用命令为metan、metabias和metainf。

结 果

文献基本情况共检索到文献22篇，有3篇文献[24-26]所提供数据不全，2篇文献[27-28]对照组基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡，予以剔除。最终纳入研究17篇，共7921例我国汉族人，糖尿病组3927例，正常对照组3364名(表1)。其中，Ala12在中国汉族正常人和2型糖尿病患者中的频率分别为4.8%与4.6%。Meta 分析的把握度为0.71。

表 1 中国汉族人群Pro12Ala 多态性与2型糖尿病相关性病例对照研究资料

(续表)

HWE：哈德温伯格平衡；OR：优势比；CI：可信区间；T2DM:2型糖尿病
HWE：Hardy-Weinberg equilibrium；OR：odds ratios；CI：confidence interval；T2DM：type 2 diabetes mellitus

纳入研究的数据分析结果

异质性分析及效应量的合并：根据异质性检验结果(表2)，在显性及加性模式下，I2分别为11.4%，4%，P>0.1，Meta分析采用M—H固定效应模型(F)。

发表偏倚评估：采用STATA 11.0 软件进行Egger发表偏倚分析，显性及加性遗传模式下，Egger 线性回归方程的截距及95%CI分别为0.61(-2.02,1.22)及0.63(-2.03,1.26)，检验统计量对应P值都大于0.1(表2)。

合并OR值的计算：在显性及加性遗传模式下，合并OR分别为0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)(表2)。

敏感性分析：依次去掉各研究，分别计算合并OR值，结果显示去掉任何一个研究，对合并OR值影响不大(图1)。改变效应模型：采用随机效应模型，在显性及加性遗传模式下，合并OR值分别0.93(0.79,1.11)及0.91(0.76,1.09)，与应用固定效应模型相比，OR值无统计学差异变化(表2)。

讨 论

本文纳入研究17篇，共7921例中国汉族人，糖尿病组3927例，正常对照组3364名，其中1篇文献[10]研究人群为中国台湾地区的中国人，其余均为大陆地区中国人。次要等位基因Ala12在正常人和2型糖尿病患者中的频率分别为4.8%与4.6%。有2篇研究[29-30]显示Pro12Ala与2型糖尿病有相关性，其余15篇均未显示相关性。Meta分析结果为，在显性及加性遗传模式下，OR值分别为0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)，表明中国汉族人群Pro12Ala与2型糖尿病无显著相关性。

表 2 中国汉族人群PPARγ基因多态性Pro12Ala与T2DM相关性的Meta 分析

F:固定效应模型；R：随机效应模型

F: fixed effect model；R:random effect model

横坐标表示依次删除纵坐标的研究后，剩下的研究的合并OR值及95% CIThe summarized OR[95%CI] was indicaded by each horizontal line and the remainder were reanalyzed

Pro12Ala是PPARγ基因多态性中较常见的多态性改变，Deeb等[11]在研究美籍日本人Pro12Ala 多态性与2型糖尿病之间相关性时首先提出Ala12可能是2型糖尿病的保护因子的观点(OR=0.23，P=0.028)。Altshuler等[31]在北欧人群中发现，Ala12等位基因对2型糖尿病有保护性作用(OR=0.8，P=0.002)。Gouda等[32]报道了包括中国及日本在内的东亚人Pro12Ala 多态性与2型糖尿病之间相关性的Meta分析，结果显示携带Ala12等位基因可以使2型糖尿病发病风险降低20%。

有报道显示中国人和日本人Ala12等位基因频率分别为0.058和0.027，样本量分别为274和226人[13]。本研究中等位基因Ala12在中国汉族正常人群和糖尿病人群的频率分别为为0.048和0.046。Mori等[33]报道的日本人Ala12在正常人和2型糖尿病人群中的频率分别为0.024和0.041(P=0.000054)，样本量为3413人(2型糖尿病组=2201，正常对照组=1212)。可以看到，Ala12在日本正常人中的频率低于中国正常人群，而在2型糖尿病人群中，频率相差不大。说明Ala12在中国人和日本人群中的分布存在种族差异。对于Gouda等[32]对东亚人所做Meta分析得出“携带Ala12等位基因可以使2型糖尿病发病风险降低20%”的结论，由于纳入研究的人群中日本人所占比例较大，所得出的结论并不适合中国汉族人群，对中国人群进行单独分析具有重要意义。

本研究的把握度值为0.71，建议检验效能大于0.8，认为结果可靠[34]。是否高Ala12 频率与2型糖尿病相关尚需进一步增大样本量予以证实。

由于大部分研究[8-9, 12, 30, 35-38]缺乏BMI、年龄的分层数据，因此本研究没有根据年龄、BMI进行Meta亚组分析，无法排除Meta 分析的结果可能受到混在因素的影响。

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Meta-analysisoftheAssociationofPro12AlaPolymorphismofPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγGenewithType2DiabetesinChineseHanPopulation

GUO Wu-lan，TANG Yong，HAN Xue-yao，JI Li-nong

Department of Endocrinology，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044， China

JI Li-nong E-mail:jiln@bjmu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the association of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator activated receptor γ(PPARγ) gene with type 2 diabetes (T2DM)in Chinese Han population.MethodsThe present investigation was carried out using the keywords “PPARγ”，“pparg”，“Pro12Ala”，“type 2 diabetes”, and“Chinese. The odds ratios(OR) for Ala12 used as the metric of choice were calculated in the dominant and additive model separately. The Meta-analysis was conducted by softeware STATA 11.0.Results(1) We identified 22 studies, of which 17 studies involving 3927 type 2 diabetes cases and 3364 controls fell into the inclusion criteria. The analysis indicated no significant inter-study heterogeneity and publication bias. (2) The frequencies of the minor allele Ala12 in type 2 diabetes and control groups were 4.8%and 4.6% respectively. (3) The combined overallORof dominant and additive model calculated by fix-effects meta-analysis for type 2 diabetes and the Pro12Ala polymorphism, were 0.95(95%CI:0.80,1.12) and 0.93(95%CI:0.79,1.09) respectively.ConclusionIn this meta-analysis, the Pro12Ala gene variant (rs1801282) is not found to be associated with the susceptibility for type 2 diabetes in Chinese Han population.

peroxisome proliferator activated receptor; Pro12Ala;diabetes mellitus, type 2; Meta analysis

ActaAcadMedSin，2011，33(6)：593-599

纪立农 电子邮件:jiln@bjmu.edu.cn

R587.1

A

1000-503X(2011)06-0593-07

国家自然科学基金(30771031、30570873)、国家高技术研究发展计划项目(863项目)(2006AA02A409)和国家重点基础研究发展计划项目(973计划)(2005CB523000)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(30771031，30570873), the National High Technology Research and Development Program of China(863 Program)(2006AA02A409), and the National Basic Research Program of China (973 Program)(2005CB523000)；本文转载自《中国糖尿病杂志》2011年7月第19卷第7期483-488页 This article reprinted from Chinese Journal of Diabetes Volume 19 Number 7 July 2011

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.06.002

2011-11-21)