儿童横纹肌肉瘤预后的影响因素分析

郭 芬 赵 强

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是儿童软组织肉瘤中最常见的一种，约占50%，它来源于原始间充质细胞，可发生在身体任何部位，包括一些原本并没有横纹肌的组织部位，临床表现呈现多样化[1]。临床对其早期表现常常认识不足，以致延误诊断和治疗，影响预后。目前通过外科手术、化疗、放疗等多学科综合治疗使RMS预后有了很大提高，但晚期远处转移的患儿预后依然较差。本文对我科93例儿童RMS的诊治情况进行回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 为我科1993年1月—2009年6月收治的RMS患儿，纳入标准：（1）具有规范病理学诊断。（2）临床资料及随访记录完整。（3）确诊后接受手术、化疗或放疗等治疗。（4）死亡原因与该肿瘤有关。共有93例入组，其中男41例，女52例，确诊时年龄10个月～18岁，中位年龄7岁。初诊时即出现远处转移者12例，包括肺转移4例，骨髓转移1例，骨转移2例，远处淋巴结转移3例，其他部位转移2例。生存期从确诊时开始至死亡，存活患儿截至到末次随访日期，即2010年6月30日。

1.2 赋值方法 引入患儿8个因素进行多因素分析。（1）性别：女为1，男为2。（2）年龄：<10岁为1，≥10岁为2。（3）肿瘤大小：确诊时最大直径≤5 cm为1，>5 cm为2。（4）原发部位：预后较好部位为1，预后不好部位为2。（5）组织学类型：胚胎型（embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS）为1，非胚胎型[腺泡型（alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS）和多形型（pleomorphic rhabdomyosarcoma，PRMS）]为 2。（6）COG-stage 分期及COG-group分期：均采用COG标准，按Ⅰ～Ⅳ期分别为1～4。（7）危险度分组：低危组为1，中危组为2，高危组为3。（8）手术：不完全切除（不能手术或肉眼残留）为1，完全切除（镜下或肉眼无残留）为2。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，采用COX比例风险回归模型逐步回归法（backward wald）进行多因素分析，确立独立预后因子，生存分析采用Kaplan-Meier曲线并用Log-rank检验对经COX回归所确立的独立预后因子进行生存分析，同时计算1年、3年和5年生存率。检验水准为双侧α=0.05。

2 结果

2.1 临床特征及治疗情况 93例入选患者中，肿瘤最大直径≤5 cm者40例，>5 cm者53例。原发部位：预后良好部位38例，包括眼眶部、头颈部（除外脑膜旁）、泌尿生殖系统（除外膀胱和前列腺）和胆道；预后不好部位55例，包括膀胱、前列腺、脑膜旁、肢体、躯干、腹膜后、盆腔等。组织学类型：胚胎型72例（包括葡萄状和梭形细胞亚型），腺泡型和多形型21例。根据COG分期系统，初诊时stage分期：Ⅰ期36例，Ⅱ期17例，Ⅲ期28例，Ⅳ期12例；group分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期46例，Ⅲ期22例，Ⅳ期12例。危险度分组：低危组56例，中危组25例，高危组12例。所有患者明确诊断后均接受了进一步治疗，其中69例（74.2%）通过首次或化疗后二次手术达到完全切除（镜下或肉眼无残留），另有24例未能完全切除（不能手术或肉眼残留）。

2.2 多因素分析结果 COX比例风险回归模型逐步回归法（backward wald）显示，组织学类型、原发部位、group分期和是否手术切除是儿童RMS预后的影响因素，见表1。

表1 儿童RMS预后影响因素的COX回归分析结果

2.3 生存分析结果 （1）生存情况。全组患儿生存期为5～172个月，中位生存期为47.28个月，1年、3年、5年总体生存率分别为90.3%、62.0%、43.1%。5年生存率中胚胎型为53.0%，非胚胎型为10.0%。（2）单因素分析。通过Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分别对上述具有独立影响意义的因素进行分析，结果显示原发于预后较好部位者、组织学类型为胚胎型者的预后明显优于预后不好部位、腺泡或多形型者（χ2分别为 21.021、25.693，均 P<0.001），见图1、2；group分期较晚和手术无法完全切除者预后不良（χ2分别为 80.459、39.943，均 P<0.001），见图3、4。

3 讨论

RMS早期诊断困难，并且肿瘤呈浸润性生长，恶性度较高，易发生淋巴和血行转移，预后较差。男性发病率稍高于女性，比值为1.37∶1（95%CI 1.21～1.56）[1],而本组中男性为41例，女性为52例。近年来随着多学科的综合治疗，儿童RMS的总体长期生存率有了很大提高，5年生存率已从25%提高到了70%以上[2-3]。美国的一项关于儿童RMS发病率与生存率趋势的研究显示，5年生存率胚胎型为73.4%，腺泡型较低，为47.8%，晚期远处转移的患儿预后较差，为24.0%[1,4]。但我国与此存在着较大差距，国内报道RMS的5年生存率最高也仅为52%[5]，而本研究组中总体5年生存率为43.1%，胚胎型为53.0%，非胚胎型仅为10.0%，均明显低于国外水平。

影响儿童RMS预后的因素比较复杂，本研究中多因素分析显示原发部位、组织学类型、group分期和手术切除是儿童RMS预后的影响因素。RMS的原发部位对预后的影响较大，本研究中生存分析也显示原发于预后不好部位患儿的总体预后明显差于预后较好部位者，与文献报道基本一致[6]。RMS的组织学亚型主要分为胚胎型、腺泡型和多形型，其中预后相对较好的是胚胎型[7]。儿童RMS大多为胚胎型，多形型很少见，本组中胚胎型72例，腺泡型和多形型21例。

手术在RMS的局部控制和治疗中起着重要作用，原发肿瘤的广泛或局部肉眼切除可以明显提高患者生存期[8]。RMS的生存率与术后肿瘤的残留密切相关[9-10]。早期的治疗主要是单纯性切除肿瘤，手术范围不断扩大，但对于某些部位或较大肿瘤切除仍较为困难，且手术致残率和局部复发率均较高。另外首次的手术切除情况及是否转移直接决定了术后group分期的早晚，初诊时能完全切除者应争取一期根治性手术切除，可以降低术后group分期，改善预后。但近年来随着放化疗技术的进步及综合治疗观念的加强，对于首次手术无法完全切除者在通过放化疗使肿瘤体积缩小后再行二次手术切除，既可提高肿瘤切除率，降低手术致残率，又可减少复发及转移，改善预后。本组中通过首次或二次手术达到完全切除的比例为74.2%，生存分析也提示group分期越早，预后越好，且手术完全切除的预后明显优于手术无法完全切除者。

综上，虽然儿童RMS的预后有了很大提高，但我国距国外水平仍存在着较大差距。原发于预后不好部位、组织学类型为腺泡或多形型、group分期较晚和手术无法完全切除的患儿预后较差，对于这部分患儿或许可以采用适合于个体特征的更高强度化疗方案或接受自体造血干细胞支持下的大剂量化疗，以期提高预后。

[1]Ognjanovic S,Linabery AM,Charbonneau B,et al.Trends in childhood rhabdomyosarcoma incidence and survival in the United States,1975-2005[J].Cancer,2009,115(18):4218-4226.

[2]Pappo AS,Shapiro DN,Crist WM,et al.Biology and therapy of pediatric rhabdomyosarcoma[J].J Clin Oncol,1995,13(8):2123-2139.

[3]Crist WM,Anderson JR,Meza JL,et al.Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV:results for patients with nonmetastatic disease[J].J Clin Oncol,2001,19(12):3091-310.

[4]Carli M,Colombatti R,Oberlin O,et al.European intergroup studies(MMT4-89 and MMT4-91)on childhood metastatic rhabdomyosarcoma:final results and analysis of prognostic factors[J].J Clin Oncol,2004,22（23）:4787-4794.

[5]汤静燕，潘慈，徐敏，等.儿童横纹肌肉瘤RS-99诊断治疗方案远期临床随访报告[J].中华医学杂志,2009,89(2):121-123.

[6]Hosoi H,Teramukai S,Matsumoto Y,et al.A review of 331 rhabdomyosarcoma cases in patients treated between 1991 and 2002 in Japan[J].J Clin Oncol,2007,12(2):137-145.

[7]Parham DM,Ellison DA.Rhabdomyosarcomas in adults and children:an update[J].Arch Pathol Lab Med,2006,130(10):1454-1465.

[8]Leaphart C,Rodeberg D.Pediatric surgical oncology:Management of rhabdomyosarcoma[J].Surgical Oncology,2007,16（3）:173-185.

[9]Maurer HM,Beltangady M,Gehen EA,et al.The intergroup rhabdomyosarcoma study,Ⅱ[J].Cancer,1993,71(5):1904-1922.

[10]Daya H,Chan H,Sirkin W,et al.Pediatric rhabdomyosarcoma of the head and neck[J].Arch Otolaryngel Head Neck Surg,2000,126(4):468-472.