利用Mitsunobu反应合成川芎嗪衍生物*

王慧颖, 孙平华, 陈卫民

(暨南大学 药学院,广东 广州 510632)

川芎嗪(1)是从川芎中分离出的生物碱单体，具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗自由基等作用。临床上广泛用于治疗缺血性心、脑血管疾病，冠心病及呼吸系统疾病[1，2]。研究发现，1的吡嗪环是决定其药理作用的重要结构部分，即药效基团，而1的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，存在代谢快、半衰期短、生物利用度低等缺点[2～4]。因此，现在多以1为先导化合物进行结构修饰，以阻滞或延缓其甲基的氧化代谢，从而延长作用时间、相对增加药效。

对于1的修饰主要有以下方法：利用H2O2氧化1得到对应的单氮氧化物；再与乙酸酐发生重排反应生成2-乙酰氧基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(M1)； M1在碱性条件下水解制得2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(2)；继而进行进一步的结构修饰[5～8]。或用高锰酸钾直接氧化1制得3,5,6-三甲基-2-吡嗪羧酸[9]。或以1为原料,NBS(N-溴代丁二酰亚胺)为溴化剂，四氯化碳作溶剂，在过氧化二苯甲酰催化下反应制得关键中间体2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(M2)；再对M2作进一步的结构修饰[8]。赵永海等[10]以1为起始原料，经溴化、O-烷基化反应合成了4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯甲醛(4a)。

本文改进文献[10]方法，以1为起始原料，经30%H2O2氧化制备2(避开刺激性的中间体M2);2与羟基苯甲醛(3a～3c)经Mitsunobu反应合成了三个3,5,6-三甲基吡嗪-2-基-甲氧基苯甲醛衍生物(4a～4c, Scheme 1)，收率87%～92%，其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AV300 MHz/400 MHz型核磁共振仪(CDCl3作溶剂,TMS作内标);ABI 4000 Q TRAP型质谱仪(ESI源)。

1,工业品,纯度>99%,上海邦成化工有限公司;偶氮二甲酸二乙酯(DEAD); 其余所用试剂均为市售分析纯，其中DMF, THF和四氯化碳经除水处理。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三颈瓶中加入1 6.8 g(50 mmol),冰醋酸12.5 mL和30%H2O26 mL，搅拌下于70 ℃反应4 h；再加30%H2O26 mL，回流反应4 h(TLC跟踪)。冷却至室温，用25%NaOH溶液调至pH 10, CHCl3(3×20 mL)萃取, 合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，蒸除CHCl3，加入醋酸酐15 mL，回流反应3 h(TLC跟踪)。减压蒸除过量醋酸酐得黑色浆状物，冷却后用25%NaOH溶液调至pH 12,乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]纯化得淡黄色晶体2 5.563 g,产率73.2%, m.p.88 ℃～89 ℃;1H NMRδ: 2.40(s, 3H, CH3), 2.52(s, 6H, CH3), 4.29(t,J=4.5 Hz, 1H, OH), 4.68(d,J=4.5 Hz, 2H, CH2); ESI-MSm/z: 153.2{[M+H]+} 。

(2) 用Mitsunobu反应合成4(以4a为例)

在三颈瓶中依次加入2 1.52 g(10 mmol)，对羟基苯甲醛(3a) 1.46 g(12 mmol),三苯基磷3.28 g(12.5 mmol)和THF 20 mL， N2保护,搅拌下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) 2.194 g(12.6 mmol, 2mL)，滴毕，于室温反应24 h(TLC跟踪)。减压蒸除溶剂，残渣用乙醚溶解，过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=8 ∶1)纯化得淡黄色固体4a。

用类似方法合成白色固体4b和4c。

4a: 收率92.5%, m.p.75 ℃～ 76 ℃;1H NMRδ: 2.50(s, 6H, CH3), 2.57(s, 3H, CH3), 5.21(s, 2H, OCH2), 7.10(d,J=8.64 Hz, 2H, ArH), 7.81(d,J=8.72 Hz, 2H, ArH), 9.86(s, 1H, CHO);13C NMRδ: 190.28, 163.09, 151.26, 149.50, 148.34, 144.35, 131.50, 129.87, 114. 73, 69.66, 21.23, 20.91, 20.12; ESI-MSm/z: 257.3{[M+H]+} 。

4b: 收率87.5%, m.p.121 ℃～122 ℃;1H NMRδ: 2.49(s, 3H, CH3), 2.51(s, 3H, CH3), 2.59(s, 3H, CH3), 3.78(s, 3H, OCH3), 5.36(s, 2H, OCH2), 7.19(d,J=8.52 Hz, 1H, ArH), 7.40(m, 2H, ArH), 9.75(s, 1H, CHO); ESI-MSm/z: 287.2{[M+H]+} 。

4c: 收率89.7%, m.p.92 ℃～93 ℃;1H NMRδ: 2.48(s, 6H, CH3), 2.55 (s, 3H, CH3), 5.17(s, 2H, OCH2), 7.23(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.38～7.45(m, 2H, ArH), 7.50(t,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 9.92(s, 1H, CHO);13C NMRδ: 193.48, 160.68, 153.07, 151.44, 150.31, 146.62, 139.34, 131.65, 125.19, 123.49, 115.15, 71.53, 23.19, 22.88, 22.08; ESI-MSm/z: 257.3{[M+H]+} 。

2 结果与讨论

本实验曾参照文献[10]方法,先合成中间体M2(刺激性过大,同时伴有多溴代物生成，产率较低);再与3a于85 ℃反应8 h反应合成4a，收率83.5%(82.9%[10])，总收率46．6%(以1计算,下同)。

另外以DDC(二环己基碳二亚胺)为催化剂[11]，2与3a于130 ℃反应24 h合成4a，收率66.3%，总收率48．5%。该方法存在反应后生成的二环己基脲较难去除干净、反应温度过高、副产物较多、产率较低等缺点。

与文献[10]方法和DCC催化法[11]相比，Mitsunobu反应法条件温和，室温即可进行，操作简便，且产率较高(总收率67.7%)。

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[11] 在三颈瓶中依次加入2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪 1.52 g(10 mmol)，对羟基苯甲醛1.46 g(12 mmol)和甲苯25 mL， N2保护，搅拌下缓慢滴加DCC(二环己基碳二亚胺)2.48 g(12 mmol, 1.87 mL)，于130 ℃分水反应24 h(TLC跟踪)。冷却至室温，加冰水5 mL，过滤，去除生成的二环己基脲(DCU),滤液依次用5%NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分离得淡黄色固体4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯甲醛，收率66.3%.