N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进*

蔡志强， 石 玉， 袁 静， 刘经国，刘金雷， 李洪明,3， 黄长江， 李祎亮

(1.天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室,天津 300193;2. 广东东阳光药业集团药物研究院,广东 广州 523871; 3.天津中医药大学 中药学院,天津 300193)

拉帕替尼(Lapatinib, Chart 1)是葛兰素史克公司研发制造的抗癌药物，于2007年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市，商品名为泰克泊。拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性[1，2]，广泛用作治疗乳腺癌的二线药物[3，4]。其作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点[5]，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[6，7]。同时，拉帕替尼已经在中国北京、上海、广州等地区15家医院开展对晚期胃癌的临床研究。

Chart1

Scheme1

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺(1)[8]是合成拉帕替尼的重要中间体。文献方法[9]以2-氨基苄腈为原料，碘代得到2-氨基-5-碘苄腈，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF·DMA)缩合制得N′-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒。减压蒸除过量的DMF·DMA，加入冰乙酸和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺进行Dimroth重排得1，收率69.6%。此方法在合成过程中使用氯化碘和水合肼，对环境污染较大，收率相对较低。

本文改进文献[9]方法先合成3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺，再与母核对接的策略，以2-胺基-5-碘苯甲酸(2)为起始原料，经环合、氯代、氨化、Williamson醚化反应，成功地合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型显微数字熔点仪(温度计未校正)；Bruker ARX-400NMR型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agient1100四级杆液质联用仪(LC-MS)。

所用试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司；薄层层析用硅胶GF254，柱层析硅胶200目～300目，青岛海洋化工厂。

1.2 合成

(1) 6-碘喹唑啉-4-酮(3)的合成

在三颈瓶中加入2 105.2 g(400 mmol),乙酸甲脒83.2 g(800 mmol)，丙三醇1 L，搅拌下加热至120 ℃使固体全部溶解，于150 ℃反应2 h。冷却至室温，搅拌下倾入1%氨水(1 L)中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得灰白色固体3107.3 g,收率99.0%, m.p.141 ℃～143 ℃;1H NMRδ: 7.40(d,J=8.4 Hz, 1H， ArH), 8.05～8.08(m, 1H, ArH), 8.10(s, 1H, ArH), 8.36(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 12.36(s, 1H, NH); LC-MSm/z: 273.1{[M+H]+}。

(2) 4-氯-6-碘喹唑啉(4)的合成

在三颈瓶中加入320 g(74 mmol),搅拌下缓慢加入SOCl2350 mL和DMF 3.5 mL，回流反应2 h。加入二氯甲烷200 mL，常压蒸除过量SOCl2，剩余物再加二氯甲烷50 mL，减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得黄色针状固体420.1 g,收率94.4%, m.p.126 ℃～127 ℃;1H NMRδ: 7.52(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.13(dd,J=1.6 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH)， 8.38(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 8.51(s, 1H, ArH); LC-MSm/z: 290.9{[M+H]+}。

(3) 4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苯酚(5)的合成

在三颈瓶中依次加入417.28 g(59 mmol), 2-氯-4-氨基苯酚9.48 g(65 mmol ),异丙醇50 mL,搅拌下回流反应2 h[TLC跟踪,展开剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1,下同]。冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄绿色固体521.9 g,收率92.6%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 7.09(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.43～7.49(m, 1H, ArH), 7.73～7.77(m, 2H, ArH), 8.31～8.36(m, 1H, ArH), 8.90(s, 1H, ArH), 9.30(s, 1H, ArH), 10.55(s, 1H, OH), 11.59(s, 1H, NH); LC-MSm/z: 398.0{[M+H]+}。

(4)1的合成

在三颈瓶中依次加入511.9 g(30 mmol),丙酮250 mL,间氟氯苄5.2 g(36 mmol),碳酸钾24.8 g(180 mmol), 18-冠-6 0.79 g(3 mmol)和KI 0.49 g(3 mmol)，搅拌下于35 ℃反应12 h(TLC跟踪)。冷却至室温，过滤，滤饼用水充分洗涤,干燥得灰白色固体,用乙酸乙酯重结晶得黄色固体113.6 g,收率90.1%, m.p.223 ℃～225 ℃;1H NMRδ: 5.24(s, 2H, CH2), 7.14(t, 1H, ArH), 7.24～7.32(m, 3H, ArH), 7.43(dd,J=8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.71(dd,J=2.4 Hz, 1H, ArH), 8.01(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH), 8.08～8.10(m, 1H, ArH), 8.59(s, 1H, ArH), 8.93(s, 1H, ArH), 9.82(s, 1H, NH); LC-MSm/z: 506.0{[M+H]+}。

2 结果与讨论

Williamson醚化反应是合成1的关键步骤，在这一步反应(5→1)中如果不加18-冠-6和KI反应很难进行，且原料反应不完全。下面以18-冠-6/KI为催化体系，讨论其余反应条件对合成1的影响。

(1) 碱性试剂

530 mmol，其余反应条件同1.2(4),考察碱性试剂对Williamson醚化反应的影响，结果见表1。由表1可以看出，有机碱和无机碱对Williamson醚化反应影响较大，其中无机碱碳酸钾效果最好，可能是由于钾离子与18-冠-6作用所致。

表 1 碱性试剂对Williamson醚化反应的影响*

*53.0 mmol, 其余反应条件同1.2(4)

(2) 反应温度

530 mmol，以碳酸钾为碱性试剂，其余反应条件同1.2(4),考察反应温度对Williamson醚化反应的影响，结果见表2。由表2可以看出，反应温度对Williamson醚化反应的影响也比较大；当温度低于35 ℃时，反应速率很慢，反应不完全，产率很低；当温度高于35 ℃时，反应速率较快，但副产物较多；较佳的反应温度为35 ℃。

表 2 反应温度对Williamson醚化反应的影响*

*以碳酸钾为碱性试剂，其余反应条件同表1

(3) 反应时间

530 mmol，以碳酸钾为碱性试剂，反应温度35 ℃，其余反应条件同1.2(4),考察反应时间对Williamson醚化反应的影响，结果见表3。由表3可以看出，产率随着反应时间的延长而增加，当反应12 h时，产率可提高到90%左右，且原料反应完全。因此，反应时间以12 h为宜。

表 3 反应时间对Williamson醚化反应的影响*

*以碳酸钾为碱性试剂，其余反应条件同表1

(4) 溶剂

530 mmol，以碳酸钾为碱性试剂，于35 ℃反应12 h，其余反应条件同1.2(4),考察溶剂对Williamson醚化反应的影响，结果见表4。由表4可以看出，选用丙酮为溶剂时反应收率最高，其他溶剂反应均不完全，且副产物较多。

表 4 溶剂对Williamson醚化反应的影响*

*以碳酸钾为碱性试剂，其余反应条件同表1

综上所述，Williamson醚化反应的最佳条件为：530.0 mmol， K2CO324.8 g， 18-冠-6 0.79 g, KI 0.49 g，丙酮250 mL，于35 ℃反应12 h， 1收率90.1%。

3 结论

本文采用改进方法合成了抗肿瘤药物拉帕替尼的关键中间体1，总收率77.9%；特别对Williamson醚化反应进行了工艺优化，确定了最佳反应条件。

该方法原料便宜易得，合成操作简便、收率较高、对环境污染小。

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