阿片类药物对吸入性麻醉药MACBAR的影响

刘 征，蔡国君

(1.第二军医大学,a.长海医院麻醉科；b.药学院药理学教研室，上海 200433)

阿片类药物对吸入性麻醉药MACBAR的影响

刘 征a，蔡国君b

(1.第二军医大学,a.长海医院麻醉科；b.药学院药理学教研室，上海 200433)

近年来，静脉吸入复合平衡麻醉的灵活性和可控性显著提高。本文回顾分析阿片类药物与吸入性麻醉药复合使用的临床文献，对两者相互作用的研究进展进行阐述，重点总结了不同阿片类药物对不同吸入性麻醉药MACBAR的影响特点，为临床合理应用两类药物，使平衡麻醉真正安全有效提供有益的参考。

吸入性麻醉药；阿片类药物；最小肺泡浓度；交感肾上腺素能反应

目前认为，静脉吸入复合平衡麻醉可以提供较理想的麻醉状态。其中静脉麻醉多指应用阿片类镇痛药物，而吸入性麻醉药即指挥发性烷类麻醉药。近年来，对临床常用的阿片类药物和吸入性麻醉药的药代动力学和药效动力学方面开展了许多深入的研究，再结合计算机技术的应用，使临床上开展两类药物复合平衡麻醉的灵活性和可控性显著提高。怎样合理应用两类药物，使平衡麻醉更为安全有效，是多年来临床麻醉学研究的重要主题。本文旨在通过回顾性分析阿片类药物与吸入性麻醉药麻醉作用相关性的文章，深入探讨两类药物各种组合时吸入性麻醉药的最小肺泡浓度的变化特点，为临床麻醉提供帮助。

1 MAC及MACBAR的概念

狭义的MAC：最小肺泡浓度(minimal alveolar concentration，MAC)是指在一个大气压下，挥发性麻醉药和纯氧同时吸入时，在肺泡内能达到使50%的病人或动物对伤害刺激(夹尾或切皮为标准刺激)不会引起体动反应(摇头、四肢运动等逃避反射)的麻醉药浓度[1]。MAC相当于吸入性麻醉药的半数有效量，是效价强度[2]。1965年，Eger正式将MAC作为吸入性麻醉药的效价强度指标[3]。

广义的MAC：近年来选择其他刺激方式和监测标准测得MAC数值差异很大。如MACEI(半数气管插管的最小肺泡浓度)、MACBAR(抑制交感肾上腺素能反应的最小肺泡浓度)、MACawake50(半数苏醒最小肺泡浓度)等。广义的MAC值更利于吸入性麻醉药的临床药效学的研究。

本文主要分析MACBAR值，MACBAR是指50%的受试对象在切皮时不发生交感肾上腺素能反应的麻醉药最小肺泡浓度，由Roizen在1981年提出[4]。机体交感肾上腺素能反应主要表现为血压、心率增高，血中儿茶酚胺浓度增加。

2 复合平衡麻醉常用的阿片类药物及TCI输注技术

目前，在临床复合麻醉得到广泛应用和研究的阿片类药物有芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等，均为μ型阿片受体激动剂。这些药物的药代动力学特点不同，但其药理作用机制相似，药物作用也是相似的。

舒芬太尼是目前最强效的镇痛药，与阿片受体的亲和力较芬太尼强，且代谢产物去甲舒芬太尼有药理活性，约为舒芬太尼的1/10，故其镇痛作用比芬太尼强5～10倍，具有对循环系统影响小、治疗指数大等优点[5,6]。瑞芬太尼是目前代谢最快的阿片类镇痛药物，静脉给药后，快速起效，1 min可达有效浓度，作用持续时间仅5～10 min。瑞芬太尼的镇痛效价与芬太尼相似，约1:1.2[7]。

复合平衡麻醉多采用靶控输注(target-controlled infusion，TCI)系统，以血浆或效应室的目标浓度为调控指标，预期浓度与实测浓度并不绝对相等，但偏差很小[8]。增加了临床试验多个层次的可比性。

3 不复合阿片类药物时吸入性麻醉药的MACBAR值

3.1七氟烷的MACBAR值 单独应用七氟烷时，Ura等[9]在64例女性病人测得的七氟烷MACBAR为(8.0±0.2)%。Katoh等[10]在22例样本中得到的七氟烷MACBAR为4.15%(3.40%～4.89%，等于2.24 MAC)。而在国内的研究中测得的七氟烷MACBAR值明显低于国外的报道。黄舜等[11]在单纯应用七氟烷的状态下，测得的七氟烷MACBAR是3.0%(2.6%～2.8%)。倪卫国等[12]和龙健晶等[13]研究测出的七氟烷MACBAR分别为3.2%(3.1%～3.3%)和3.04(3.04±0.2)%。

在复合应用氧化亚氮时，Katoh等[10]得到的七氟烷MACBAR为2.52%(2.30%～2.74%，等于1.32 MAC)。后来，Katoh等[14]在相同的条件下，研究2～6岁儿童麻醉时得出的七氟烷MACBAR是2.9%(2.5%～3.3%)。2004年，Albertin等[15]在27例病例中得到的结果与katoh等的研究一致，七氟烷的MACBAR为2.8%(2.5%～3.0%)。国内未见相关研究报道。

3.2地氟烷的MACBAR值 未联合应用任何其他药物，单独使用地氟烷时的MACBAR值未见研究报道。1998年，Daniel等[16]报道在复合应用60%的氧化亚氮时，地氟烷的MACBAR为(1.30±0.34) MAC。2006年Albertin等[17]的研究结果与之一致，也是在复合应用60%的氧化亚氮时，地氟烷MACBAR为6.25%(5.9%～6.5%)。

3.3异氟烷的MACBAR值 在单独吸入异氟烷，没有复合应用其他药物的麻醉中，国内研究显示异氟烷的MACBAR值为1.16%(0.95%～1.42%)[18]，这甚至比Daniel等[16]在复合应用60%的氧化亚氮情况下的异氟烷MACMAR值还要低，后者异氟烷的MACBAR值为(1.30 ± 0.18) MAC(1 MAC=1.13%)。

以上各项试验结果(见表1)虽然有差异，但所得结论基本一致，即麻醉药物的MACBAR值约等于1.5倍的MAC值[4]；MACBAR值受:①性别影响：Ura等[9]所测的女性患者的MACBAR值明显高于其它研究测量值;②人种影响：这可能是国内试验研究结果低于国外研究的原因。 因单纯使用吸入性麻醉药时，需要很高的药物浓度才能有效地抑制伤害性刺激所致的心血管不良反应，但是高浓度的吸入性麻醉药物会导致严重不良反应，故导致部分数据无法采集，且多数试验都伍用了氧化亚氮[19]。

4 阿片类药物对吸入性麻醉药MACBAR的影响

研究已证明，应用阿片类药物可以显著地降低吸入性麻醉药物对手术切皮刺激的MACBAR值，但是，不同的阿片类药物对各种吸入性麻醉药物MACBAR值降低效果不尽相同，同样，同一种阿片类药物的不同剂量对吸入性麻醉药MACBAR的影响也存在显著差异。为了尽可能减少个体差异、用药时间和用药剂量的不同等所产生的偏差，本文选择了使用TCI技术输注阿片类药物的文献资料，通过靶浓度剂量的实验结果进行分析，汇总资料见表1。

表1 复合/未复合阿片类药物时，吸入性麻醉药MACBAR值汇总表

注：因来源于不同文献，数据表达方式存在差异。

4.1复合阿片类药物时，七氟烷MACBAR值 联合应用芬太尼对七氟烷MACBAR值的影响，Katoh等[10]的研究结果表明，芬太尼在1 ng/ml和3 ng/ml时，七氟烷MACBAR分别降低57%和83%。降低50%所需的芬太尼浓度为0.78 ng/ml，增加芬太尼的靶控浓度到6 ng/ml时，七氟烷MACBAR再降低9%，出现了封顶效应。在吸入66%的氧化亚氮情况下，封顶效应消失，1 ng/ml芬太尼降低七氟烷MACBAR66%，4.4 ng/ml时可降低七氟烷MACBAR达99%。

Albertin等[15～20]对瑞芬太尼研究发现，在瑞芬太尼血浆靶浓度为 l ng/ml和3 ng/ml时，七氟烷MACBAR为3.9%(3.7%～4.2%)和0.36%(0.24%～0.47%)，分别降低61%和93%，再另外辅助吸入60%的氧化亚氮时，七氟烷MACBAR分别为1.2%(0.9%～1.3%)和0.18%(0.1%～0.3%)。

舒芬太尼复合七氟烷麻醉的研究，在国外只见动物实验。Docuquier等[21]在动物实验中观察到小剂量0.005 μg/(kg·min)的舒芬太尼明显升高七氟烷的MAC和MACBAR(P<0.05)，剂量增加到0.07和0.1 μg/(kg·min)时七氟烷的MAC降低，但对MACBAR作用不明显。达到最大剂量l μg/(kg·min)时两者均明显降低。在国内有临床试验报道[22]，舒芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml时，七氟烷MACBAR为1.54%，较未用舒芬太尼组下降约为69%。

上述结果显示，3种阿片类药物均可显著降低七氟烷MACBAR值，其中强效镇痛药舒芬太尼降低七氟烷MACBAR的效能较低，而瑞芬太尼在3 ng/ml时就可以有效的降低其MACBAR达93%，在复合氧化亚氮时七氟烷MACBAR会进一步下降。这说明瑞芬太尼与七氟烷和氧化亚氮都有很好的协同作用。

4.2复合阿片类药物时，地氟烷MACBAR值 Daniel等[16]也开展了芬太尼与地氟烷复合麻醉的相关研究，结果显示1.5 μg/kg芬太尼、60%氧化亚氮与地氟烷联合用药时，地氟烷MACBAR为(0.40 ± 0.18) MAC，而在3.0 μg/kg芬太尼、60%氧化亚氮时，地氟烷MACBAR为(0.48 ± 0.16) MAC，两组间无统计学差异，显示1.5 μg/kg芬太尼时已出现了封顶效应，继续提高芬太尼浓度不会引起地氟烷MACBAR进一步下降。

Dedola等[23]对瑞芬太尼的研究显示，复合使用1 ng/ml和3 ng/ml血浆靶浓度瑞芬太尼时，地氟烷的MACBAR值分别为5.2%和2.2%。而Albertin等[17]加用60%氧化亚氮，复合1 ng/ml和3 ng/ml血浆靶浓度的瑞芬太尼，所得到的地氟烷MACBAR分别为2.7%(2.6%～2.8%)和2.0%(1.9%～2.2%)。这些结果显示，瑞芬太尼随其浓度增加可显著降低地氟烷MACBAR，但在瑞芬太尼3 ng/ml时，复合氧化亚氮，也许是多余的。

关于舒芬太尼与地氟烷复合麻醉对地氟烷MACBAR影响的相关研究未见报道。

4.3复合阿片类药物时，异氟烷MACBAR值 芬太尼与异氟烷的结合，1.5 μg/kg芬太尼、60%氧化亚氮时，异氟烷MACBAR为0.55 MAC；3.0 μg/kg芬太尼，60%氧化亚氮时，异氟烷MACBAR为(0.40±0.30 ) MAC，差异有统计学意义[16]。

张薇[18]的试验显示，复合1 ng/ml瑞芬太尼和0.1 ng/ml舒芬太尼时，异氟烷MACBAR分别为0.48%(0.4%～0.59%)和0.51%(0.4%～0.65%)，无统计学显著差异，显示此剂量为二者的等效剂量。因芬太尼的药代动力学特点不适合靶控输注给药，故无法与之进行比较。当瑞芬太尼和舒芬太尼的靶浓度分别在4 ng/ml和0.4 ng/ml时，异氟烷MACBAR值降低幅度很大，脑电双频指数(bispectral index, BIS)值屡次高于60，反映大脑麻醉状态不深，会发生术中知晓，所以中止了这两组研究。但作者最终没有阐明，与异氟烷复合麻醉时，舒芬太尼和瑞芬太尼的封顶剂量及效应。

5 总结

综上所述，在复合平衡麻醉中，合理的配伍组合和配伍浓度能显著减少药物不良反应，降低麻醉成本及避免无价值的损耗，且能抑制手术应激反应，达到满意的麻醉效果。总体上，复合应用阿片类药物可以显著地降低吸入性麻醉药物的用量，就单纯抑制交感肾上腺素能反应而言，瑞芬太尼与七氟烷的组合，更显优势。关于镇痛治疗，可能需要通过其它方法来平衡(如术后舒芬太尼镇痛泵，吗啡预处理等)。而地氟烷在合用较高浓度的瑞芬太尼时，可能并不需要伍用氧化亚氮。怎样才能将平衡麻醉真正做到适宜平稳，可能还需大量的临床试验、动物实验及相关药理机制的研究。

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2011-04-14

[修回日期]2011-05-05

EffectsofopioidsonMACBARofinhalationalanesthetics

LIU Zhenga, CAI Guo-junb

(Second Military Medical University;a. Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Changhai Hospital; b. Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Shanghai 200433, China)

In recent years, great achievements had been made in flexibility and controllability of combination of inhalational anesthetics with intravenous drugs for balanced anesthesia. Clinical literature of combined use of opioids and inhalational anesthetics were reviewed to elaborate the progresses in the studies of their interaction. The characteristics of effects of opioids on MACBARof inhalational anesthetics were focused so as to provide beneficial references in administration of these two types of drugs rationally for safe and effective balanced anesthesia.

inhalational anesthetics; opioids; MACBAR

刘 征(1982-)，女，住院医师. Tel：(021)81873492，E-mail:liuzheng.mazui@gmail.com.

蔡国君. Tel：(021)81871282，E-mail:cai_gj@yahoo.com.

R971

A

1006-0111(2011)06-0405-04