4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成研究

郭 尧，陈 颖 ，于宗民 ，袁文琳 ，王小燕 ，何邦平 ，孙青龑

(1. 第二军医大学研究生管理大队学员14队，上海 200433；2. 第二军医大学研究生管理大队学员13队，上海 200433；3. 第二军医大学药学院，上海 200433)

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成研究

郭 尧1，陈 颖2，于宗民2，袁文琳2，王小燕3，何邦平3，孙青龑3

(1. 第二军医大学研究生管理大队学员14队，上海 200433；2. 第二军医大学研究生管理大队学员13队，上海 200433；3. 第二军医大学药学院，上海 200433)

目的探索操作简便，环境友好的4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成方法。方法以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作为起始原料，在无溶剂和微波加热条件下，选择1-丁基-3-甲基咪唑氯盐和1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐两种不同的离子液体分别催化Biginelli反应制备4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，并比较两种离子液体的催化效果。结果两种离子液体在微波、无溶剂条件下均可催化Biginelli反应制得目标化合物，其中1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐作为催化剂目标化合物收率较高。结论以离子液体-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐作为催化剂，经微波、无溶剂Biginelli反应制备4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，是一种易于操作的绿色合成方法。

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮；Biginelli反应；绿色合成

1 引言

3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗氧化以及降血压等广泛的生物活性[1]，因此，该类化合物的合成引起了化学工作者的极大关注。1893年，意大利化学家Biginelli首次将芳醛、乙酰乙酸乙酯和尿素混合在盐酸催化下回流制得3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物，因而该反应又称为Biginelli反应。经典Biginelli反应是“多组分反应”，“一锅煮”构建3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类结构，操作简单，但反应时间长(18 h)且收率较低(20%～50%)。近年来对Biginelli反应的研究主要集中在新型催化剂选择和新反应条件探索两方面，特别是室温离子液体等新型催化剂[2～4]的出现以及微波[5]、超声、固相合成等绿色合成新技术的应用均可明显提高Biginelli反应的效率。但Swatloski等的研究[6]表明经典离子液体组成中含卤素的阴离子部分有可能对环境造成不良影响，因此选择绿色离子液体来催化Biginelli反应合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的研究日益受到重视，如李明等使用无毒的糖精作为新型离子液体中的阴离子，在无溶剂条件下实现了3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮的“一锅煮”合成[7]。

本研究中我们以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作为起始原料，在无溶剂和微波加热条件下，选择经典离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氯盐和新型绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐两种阴离子组成不同的离子液体分别催化Biginelli反应合成4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，并比较两种离子液体的催化效果，期望探索得到一种制备3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的操作简便、环境友好的绿色合成方法。

2 实验部分

2.1试剂和仪器 苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素、1-甲基咪唑、正丁基氯、L-乳酸、硝酸银、乙酸乙酯，均为分析纯。去离子水。上海新仪MAS-3普及型微波合成反应仪，Bruker DPX 300型核磁共振仪，烘箱，日立270-50型红外分光光度仪，上海天呈WRS-1B数字熔点测定仪。

2.2经典离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氯盐和绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐的合成参见文献方法[8,9]。

2.3目标化合物 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成。

最优反应条件合成步骤：25 ml圆底微波反应烧瓶中，依次加入苯甲醛0.53 g(0.005 mol)、乙酰乙酸乙酯0.65 g(0.005 mol)、尿素0.33 g(0.005 5 mol)和绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐催化剂0.029 g(0.125 mmol)，将以上反应物磁力搅拌混合均匀。

设置微波合成反应仪反应温度为90 ℃，无溶剂条件下采用间歇微波加热(时间间隔为10 min)将反应混合物磁力搅拌反应60 min，反应体系呈橙黄色透明液体状。TLC监测反应基本完成，冷却反应液得到橙黄色粘稠状固体。向反应烧瓶中加入20 ml水，研磨搅拌后再加入50 ml乙酸乙酯萃取所得混合物，分出乙酸乙酯层，水洗(10 ml，3次)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗品，无水乙醇重结晶得类白色固体1.21 g，收率93%，mp. 200～202 ℃(文献值[10]201～203 ℃)；1HNMR(CDCl3，δ, ppm);7.34～7.27(m，5H，Ar-H)；5.45～5.44(s，1H，NH)；5.42(s，1H，CH)；4.12～4.05(q，2H，-OCH2-)；2.37(s，3H，-CH3)；1.20～1.15(t，3H，-CH3)； IR (KBr)：3244，3115，2978，2938，1725，1701，1649，1464，1420，1221，1091，1027，781，758，698 /cm。

其他不同合成反应条件(催化剂种类/催化剂用量/反应时间)下目标化合物4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的收率及熔点数据见表1。

表1 不同反应条件下4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的收率及熔点值

3 结果与讨论

从表1可以看出，以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作为起始原料，在无溶剂和微波加热条件下，如果没有离子液体催化，则Biginelli反应没有发生；如选择两种离子液体中任意一种催化该反应均获得了较好的反应效果，目标化合物4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的收率均达到了80%以上，且所有化合物的熔距符合要求。单独观察任一种离子液体的催化效果，可以发现，每种离子液体的催化效率与其投料量有关，当催化剂用量为0.125 mmol时，无论反应时间为30或60 min，其催化效率均优于相应催化剂用量为0.25 mmol时的反应效率。观察比较两种离子液体的催化效果，从初步的实验数据可以看到，无论催化剂的用量为0.25 mmol或0.125 mmol，绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐的催化效率均优于经典离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氯盐的催化效率。如选用绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐作为Biginelli反应的催化剂，当其用量为0.125 mmol时，微波、无溶剂反应60 min，目标化合物获得了93%的最好收率。

这一实验结果表明，用对环境无害的L-乳酸根离子替换可能对环境造成危害的卤素离子获得的绿色离子液体其催化效率优于经典的二取代咪唑型离子液体的催化效率，进一步验证了我们的设计思想，初步获得了一条操作简便、环境友好的制备4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成方法。

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[修回日期] 2010-06-10

Environmentallysynthesisof4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one

GUO Yao1, CHEN Ying2, YU Zong-Min2, YUAN Wen-Lin2, WANG Xiao-Yan3, HE Bang-Ping3, SUN Qing-Yan3

(1. 14th Team, Graduate Management Unit, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2. 13th Team, Graduate Management Unit, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 3. School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ObjectiveTo explore an easily-controled, environmentally benign synthetic method of 4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one.Methods4-phenyl-5-ethoxy-carbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one was synthesized from benzaldehyde, ethyl acetoacetate and urea through the Biginelli reaction catalysed by two different ionic liquid (1-butyl-3-methylimidazolium chloride and 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-lactate) under microwave irradiation without a solvent respectively.ResultsBoth ionic liquid catalysts could catalyse Biginelli reaction to get the title compound under microwave irradiation without a solvent. Compared with 1-butyl-3-methylimidazolium chloride, 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-lactate was a better catalyst to get a more satisfied yield of the title compound.ConclusionMicrowave accelerated solvent-free Biginelli reaction using green ionic liquid of 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-lactate as catalyst was a convenient and environmentally benign synthetic method of 4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one．

4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one；Biginelli reaction; environmentally benign synthesis

第二军医大学教学研究重点项日(JYB2008004)，第二军医大学大学生创新重点项目(ZD2009001) .

郭 尧(1988-)，男，2006级药学本科学员.

孙青龑.Tel：(021)81871228，E-mail:sqy_2000@163.com．

R914

A

1006-0111(2011)01-0029-03

2010-05-25