动脉途径应用依达拉奉治疗急性脑梗死

王虎清 吴海琴 张桂莲 张 茹

缺血脑组织内大量自由基的储积被认为是急性脑梗死发展的主要原因。如何清除过量的自由基是目前脑梗死治疗的关键环节。依达拉奉是一种广泛应用的强效自由基清除剂和抗氧化剂，能清除缺血半暗带和缺血再灌注时产生的大量自由基，从而发挥保护神经细胞功能［1，2］。目前临床应用依达拉奉途径主要是静脉输注，对于其他途径报道甚少［3］。2008年9月～2010年3月本研究通过动脉途径应用依达拉奉治疗急性脑梗死，并取得了显著的疗效，现总结如下。

1 材料与方法

1.1 入选病例 所选病例均符合中华医学会第四届全国脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准［4］；发病6 d内；经头颅CT 或MRI检查排除颅内出血者；首次发病或既往脑卒中后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者；无全身严重并发症；签署脑血管造影及动脉应用依达拉奉知情同意书。排除标准：合并严重的心肺肝肾功能不全者；碘过敏体质者。所有治疗方案报请西安交通大学医学院第二附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 一般资料 入选总人数164 例，其中男105例，女59 例，年龄24～80 岁，平均年龄（50.6±16.4）岁。合并高血压病56例，糖尿病36例，高脂血症32例。进行血管内支架成形术20例，球囊扩张术1例，动脉接触溶栓6例，其中死亡2例（死亡原因1例为溶栓后继发出血，1例为溶栓失败脑干梗死）。根据患者给药途径的不同分为静脉输注组，普通导管动脉推注组（简称动脉推注组），超选择微导管推注组（简称超选择推注组）。

1.3 分组 根据患者不同的给药途径，分为3组：静脉输注组（拒绝脑血管造影术患者）、动脉推注组（行脑血管造影，已使用普通造影导管患者）、超选择推注组（行脑血管造影，已使用微导管患者）。总入选病例164例，其中静脉输注组75例，动脉推注组67例，超选择推注组22例。其中年龄和高血压病患者所占比例3组间无明显差异（P＞0.05），但超选择推注组重型患者（神经功能缺损评分大于30分）比例、糖尿病合并率及高脂血症合并率明显高于其他两组（P＜0.05）（表1）。

表1 分组情况一览表（例，%）

1.4 治疗方案 基础治疗：所有入选患者入院后立即给予依达拉奉（0.9%氯化钠100 ml＋依达拉奉30 mg，静滴，2次／d），阿司匹林（100mg，1 次／d），中药活血（疏血通或灯盏细辛或银杏达莫）。高血压病患者给予降压治疗：为降低急性脑梗死患者动脉造影使用肝素过程中颅内出血风险，血压控制在140／90 mmHg以下；粮尿病患者给予降糖治疗，控制空腹血糖为7 mmol／L 左右；高脂血症患者给予降脂治疗（阿托伐他汀钙，20 mg，1 次／d）。

入院后立即进行脑血管造影术谈话。拒绝脑血管造影术患者入组静脉输注组，治疗方案为基础治疗方案：0.9%氯化钠100 ml＋依达拉奉30 mg，静滴，2次／d；阿司匹林100 mg，1次／d，中药活血（疏血通或灯盏细辛或银杏达莫）。签署知情同意书患者，2 d内进行脑血管造影，根据造影结果决定是否进行支架（非责任血管狭窄率大于70%，责任血管狭窄率大于50%），动脉溶栓（时间窗内，颈内动脉系统4.5 h内，椎基底动脉系统6 h内）。已使用普通脑血管造影导管患者入组动脉推注组，治疗方案为，在给于基础治疗的基础上使用普通导管于颈动脉责任血管内推注依达拉奉30 mg＋0.9% 氯化钠50 ml（分2次推注，每次持续时间10 min，间隔10 min）。脑血管介入诊治过程中已经使用微导管的患者入组超选择推注组，治疗方案为在给于基础治疗的基础上使用微导管超选择放置于颅内责任动脉内，推注依达拉奉30 mg＋0.9% 氯化钠50 ml（分2次推注，每次持续时间10 min，间隔10 min）。

1.5 疗效评估 于治疗前、治疗后（静脉输注组患者于治疗第3天评分）及治疗14 d后分别进行神经功能缺损评分。神经功能缺损评分依据全国第四届脑血管病学术会议制定的《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准》［5］。疗效判定分六级，即（1）基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；（2）显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%；病残程度1－3级；（3）进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；（4）无变化：神经功能缺损评分减少或增加17%以内；（5）恶化：神经功能缺损评分增加在18%以上；（6）死亡。其中基本痊愈、显著进步、进步为有效，无变化、恶化、死亡为无效。

2 结 果

2.1 各组间神经功能评分比较 超选择推注组在统计治疗后评分时剔除2例死亡患者评分，比较发现各组患者治疗前、治疗后及治疗14 d后神经功能缺损评分进行性下降（P＜0.05），但三组间各时间点神经功能缺损评分无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

2.2 各组间疗效比较 在治疗后对各组患者进行即刻疗效评价，静脉输注组总有效例数为37例，有效率为49.33%；动脉推注组总有效例数为44例，有效率为65.67%；超选择推注组总有效例数为17例，有效率为77.27%。三组间有效率比较有明显差异（P＜0.05）（表3）。

表2 不同途径给药治疗后神经功能评分变化（±s，分）

表2 不同途径给药治疗后神经功能评分变化（±s，分）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与治疗后比较，△P＜0.05

组别 神经功能评分治疗前 治疗后 治疗14 d后静脉输注组 20.89±8.65 14.69±9.09＊ 11.21±8.48△动脉推注组 20.79±8.82 13.75±9.58＊ 10.19±8.41△超选择推注组 24.82±9.29 13.75±8.92＊ 9.45±7.73△

表3 不同途径给药治疗后即刻疗效比较（例，%）

治疗14 d后各组患者进行疗效评价发现，静脉输注组总有效例数为61例，有效率为81.33%；动脉推注组总有效例数为59例，有效率为88.06%；超选择推注组总有效例数为19例，有效率为86.36%。三组间比较发现动脉推注及超选择推注14 d有效率较静脉输液显著提高（P＜0.05），但动脉推注及超选择推注之间14 d有效率无差异（P＞0.05）（表4）。

表4 不同途径给药治疗14 d后疗效比较（例，%）

3 讨 论

依达拉奉是一种脑神经保护剂，广泛应用于急性脑梗死的治疗，并取得了显著的疗效［6］。目前研究发现依达拉奉具有良好的脂溶性和生物利用度等药物特点，易通过血脑屏障到达脑组织，对急性脑缺血性损伤具有明显的保护作用［7］。其机制在于能通过抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，显著降低缺血半暗带内自由基的浓度［8］，抑制脂质过氧化和调控凋亡相关基因表达［9］，从而减轻脑缺血程度及脑缺血引起的水肿和组织损伤［10，11］。

静脉输注作为目前临床应用依达拉奉的主要途径，为广大医护人员所熟知［12］。但是静脉输注的药物必须通过全身血液循环后才能最终到达病变部位，因而这种途径给予的药物是全身分布的，真正作用于病变部位的药物仅占所给药物的小部分。如何提高药物作用靶位置的药物浓度是进一步提高各种药物疗效的关键问题之一。目前这方面的研究主要集中于两方面：一方面是通过各种手段增加药物的靶向性，使静脉给予的药物更加富集于病变部位，其代表药物为各种靶向肿瘤药物［13］；另一方面是改进各种药物的给药途径，力争使更多的药物作用于病变部位，如抗结核药物的椎管内注射治疗结核性脑膜炎［14］。依达拉奉是否也能通过改进给药途径，增加病变部位血药浓度，进而提高其疗效，目前研究较少。

本研究在急性脑梗死患者进行脑血管介入治疗的同时借助动脉导管直接于责任血管内推注依达拉奉，对比观察三种给药方法（静脉输注、普通导管动脉推注、超选择微导管推注）后发现，虽然在治疗后即刻及治疗14 d后神经功能缺损评分无差异，但是在有效率方面存在明显的差异，本研究发现三种给予依达拉奉治疗的途径当中，普通导管动脉推注较静脉输注即刻有效率提高超过15个百分点，而超选择微导管推注较普通导管动脉推注提高约13个百分点。治疗14 d后再次比较发现普通导管动脉推注及超选择微导管推注较静脉输注有效率明显提高，但是普通导管动脉推注及超选择微导管推注二者间无明显差异。本研究分析认为各组患者神经功能缺损评分代表的是各组患者神经功能缺损平均情况，三组之间的比较不能代表三种给药途径的疗效，因而三组之间比较结果无统计学差异并不代表三种给药途径之间无差异，仅能用来比较同组患者治疗前后的疗效。本研究结果显示各给药途径随着治疗的进行，神经功能缺损明显减轻，从而证实了依达拉奉治疗急性脑梗死的有效性。进一步分析后发现，普通导管动脉推注及超选择微导管推注明显改善了患者的即刻预后，且超选择推注更加明显；14 d后普通导管动脉推注及超选择微导管推注虽然较静脉输注明显改善，但是二者之间无差异。超选择微导管推注要求使用微导管及微导丝，操作复杂，经济代价高，本研究综合认为，普通导管动脉推注是目前提高依达拉奉疗效的一种有效途径，尤其是在广泛开展脑血管介入治疗的医院值得推广。

1 Banno M，Mizuno T，Kato H，et al.The radical scavenger edaravone prevents oxidative neurotoxicity induced by peroxynit rite and activated microglia.Neuropharmacology，2005，48（2）：283－290.

2 Tatsuki I，Takao S，Shozo N，et al.Edaravone protects against apoptotic neuronal cell death and improves cerebral function after traumatic brain injury in Rats.Neurochemical Research，2010，35（2）：348－355.

3 王胜文，刘 凯，刘积平，等.依达拉奉联合纤溶酶颈动脉滴注治疗急性脑梗死疗效及安全性观察.中国老年学杂志，2008，28（7）：1332－1333.

4 吴 逊.全国第四届脑血管病学术会议纪要.卒中与神经疾病.1997，4（2）：105－109.

5 陈清棠，脑卒中患者临床神经功能损失程度评分标准及临床疗效评定.中华神经科杂志，1996，29（6）：381－382.

6 Higashi Y.Edaravone for the treatment of acute cerebral infarction：role of endothelium－derived nitric oxide and oxidative stress.Pharmacotherapy，2009，10（2）：323－331.

7 Kiyoshi K，Koichi K，Salunya T，et al.The free fadical scavenger edaravone rescues rats from cerebral infarction by attenuating the release of High－Mobility group Box－1 in neuronal vells.J Pharmacol Exp，2009，329（3）：865－874.

8 Takayasu S，Teruhisa K，Sei ji Y，et al.Effect of prophylactically administered edaravone during antegrade cerebral perfusion in a canine model of old cerebral infarction.J Thoracic and Cardiovascular Surgery，2007，133（3）：710－716.

9 Jiao L，Zhang J，Li Z，et al.Edaravone alleviates delayed neuronal death and long－dated cognitive dysfunction of hippocampus af－ter transient focal ischemia in Wistar rat brains.Neuroscience，2011.01.017.PMID：21241778.

10 Baba H，Sugimori H，Nanishi E，et al.Stroke in a Child Safely Treated with Intravenous Tissue Plasminogen Activator and Edaravone，a Free Radical Scavenger.J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，PMID：21421331.

11 Nakase T，Yoshioka S，Suzuki A.Free radical scavenger，edaravone，reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain ischemic stroke.BMC Neurol，2011，11（1）：39，PMID：21447190.

12 王新强，尹继君，孟范文，等.依达拉奉和巴曲酶联合治疗急性进展型脑梗死的疗效观察.临床神经病学杂志，2008，21（2）：111－112.

13 郝 林，朝从辉，李怀富，等.瘤腺病毒介导的超抗原SEA 基因的构建和潜在的靶向抗膀胱肿瘤机制.中华临床医师杂志（电子版），2009，3（6）：920－927.

14 沈金勇，刘君俊，周 辉，等.脑脊液置换加鞘内注药治疗结核性脑膜炎及结核性脑膜脑炎疗效研究.中国医药指南，2010，8（29）：24－25.