OSAS患者血清同型半胱氨酸水平与胰岛素抵抗及其相互关系

邓远飞 曾文双 赖敏超

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一种常见的睡眠障碍疾病。国外研究表明，OSAS 与胰岛素抵抗独立相关［1］，胰岛素抵抗可影响同型半胱氨酸（Homocysteinemia，Hcy）的代谢，引起高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）［2］，而后者是脑梗死的独立危险因素［3］。本研究通过观察OSAS 患者血清Hcy 水平与胰岛素抵抗的关系，探讨引起OSAS患者血清Hcy水平升高的内在机制，进而为预防OSAS患者HHcy引起的脑梗死提供客观依据。

1 对象与方法

1.1 对象 经整夜便携式多导睡眠监测仪监测，根据入选者是否患OSAS，将其分为OSAS组（AHI≥5次／h）和对照组（AHI＜5 次／h）。入选者共82例，其中OSAS组42例［男22例，女20例，平均年龄（56.59±13.96）岁］，对照组40 例［男21 例，女19例，平均年龄（57.40±12.80）岁］，2组平均年龄、性别构成比之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。入选者应排除慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病、脑血管疾病、恶性肿瘤、严重营养不良及感染。所有入选者在实验过程中均未服用可影响实验结果的药物（如甲氨蝶呤、叶酸、多种维生素等）。

1.2 方法

1.2.1 监测当天禁止饮酒、咖啡及服用镇静安眠类药物，当晚22：00后按平时生活习惯入睡，采用冰岛MEDCARE的EMBLA40睡眠呼吸监测仪对患者进行整夜7 h的睡眠监测，睡眠呼吸指标包括口鼻气流、胸腹呼吸运动、血氧饱和度、脉搏、体位等。所记录体位均为患者睡眠常态下体位。受试者监测当晚睡眠时间至少≥4 h 才能入选。所有监测资料、原始数据经仪器自动分析后再由人工复核修正，以确保检测结果的准确性。以2003年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（草案）》作为诊断和病情分度标准［4］。

1.2.2 生化指标的测定 睡眠呼吸监测完成当天早晨，采集空腹血液标本。Hcy采用用化学发光法测定，空腹胰岛素采用放射免疫法测定。为了更好预测和评估胰岛素抵抗，采用胰岛素抵抗的体内稳态模式评估方法，HOMA－IR＝空腹胰岛素（μIU／ml）×空腹血糖（mmol／L）／22.5。

1.2.3 统计学处理 采用SPSS11.5软件，数据用均数±标准差（±s）表示，2组均数的比较采用独立t检验，计数资料的比较采用x2检验，两因素相关性研究采用Pearson相关分析，并进行偏相关分析，排除年龄、体重指数的影响。

2 结 果

2.1 一般资料比较 2 组腰围、BMI、低密度脂蛋白以及高血压病、糖尿病患病率之间的差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 OSAS 组和对照组胰岛素抵抗的各指标及Hcy水平比较 OSAS 组的空腹胰岛素、HOMAIR、Hcy水平均较对照组高（P＜0.05或P＜0.01）（表2）。

2.3 OSAS组HOMA－IR、Hcy与各指标的关系先用pearson相关分析法分析HOMA－IR、Hcy 与其它指标的相关性，考虑到年龄、肥胖等因素的混淆作用，还进行了偏相关分析，校正年龄、BMI的影响（表3）。

表1 OSAS组和对照组的一般情况比较

表2 OSAS组和对照组胰岛素抵抗指数、血清Hcy水平的比较

表3 OSAS组血清Hcy水平与其它各项指标的相关和偏相关分析

由表3可以看出，在OSAS患者中血清Hcy水平与HOMA－IR、AHI、空腹血糖呈正相关，其中与HOMA－IR 相关性最强，AHI次之。在使用偏相关分析校正年龄、BMI的影响后Hcy 与HOMA－IR仍呈正相关，而与AHI呈中度正相关。

3 讨 论

研究证明，OSAS是脑梗死的独立危险因素［5］，且与脑梗死的许多其它危险因素如高血压病、糖尿病、高血脂等具有高度的相关性［6］。因此，研究OSAS引起脑梗死的内在机制，并尽早采取针对性的干预措施，对于脑梗死的早期预防具有重要的临床意义。

3.1 OSAS与胰岛素抵抗的相关性 本研究中，OSAS组的空腹胰岛素、HOMA－IR 与对照组比较，均明显升高。经Pearson 相关分析发现，OSAS 患者的HOMA－IR 与AHI呈高度正相关。以上结果提示，OSAS 患者体内存在胰岛素抵抗，且病情越重，胰岛素抵抗程度越重，这与Makino、Kono等的研究结果是一致的［1］。既往有的学者认为OSAS与胰岛素抵抗的相关性完全取决于受试者的肥胖程度，在校正体重的影响后，OSAS与胰岛素抵抗之间并无明显的相关性［7］。但在本研究中使用偏相关分析校正BMI及年龄的影响后，HOMA－IR 与AHI仍呈高度正相关。这些结果提示HOMA－IR 独立于BMI及年龄的影响，与OSAS的严重程度之间存在着正相关。此外，尚有国外文献报道经鼻正压通气治疗可改善OSAS患者的HOMA－IR，进一步支持 了OSAS 与HOMA－IR独立相关的观点［8］。本研究中OSAS组糖尿病患病率虽较对照组高，但差异并无统计学意义，至于OSAS患者以后糖尿病发病风险是否会比对照组高，尚待进一步观察随访。

3.2 OSAS 患者血清Hcy 水平升高 本研究发现，OSAS组血清Hcy水平较对照组明显升高。在校正BMI及年龄的影响后，Hcy仍与AHI呈中等程度正相关。以上结果提示，OSAS 患者的血清Hcy水平升高，且OSAS 程度越重，Hcy升高越明显。与本研究结果类似的是，Yavuz、Sariman等已证实，OSAS患者体内Hcy水平升高，且认为OSAS是高同型半胱氨酸血症的独立危险因素［2，9］。使用CPAP治疗的OSAS 患者，尤其是每晚使用≥4 h的患者，治疗6个月后血清Hcy水平可显著下降，而对于拒绝使用CPAP 治疗者血清Hcy水平并无明显变化［10］。近年来已证实HHcy是脑梗死的一个独立危险因素［6］，补充叶酸、维生素B12 可降低Hcy水平，使脑梗死的发生率下降［11］。那么可否通过CPAP治疗降低OSAS患者的血清Hcy水平，进而减少脑梗死的发生，对此尚需进一步观察随访。

3.3 血清Hcy与胰岛素抵抗指数的关系 已有的研究表明，高同型半胱氨酸血症与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素作用障碍可影响Hcy的代谢［2］。那么OSAS患者的高同型半胱氨酸血症，是否同样源于其胰岛素抵抗作用的增强，此前尚未见报道。本研究发现，OSAS患者Hcy水平与HOMA－IR 呈正相关。在消除年龄及BMI的影响后，Hcy与HOMAIR 仍呈高度正相关。这提示在OSAS患者中，因胰岛素抵抗作用的增强，Hcy 的代谢通路受阻，进而形成高同型半胱氨酸血症。

综上所述，OSAS患者的HOMA－IR及血清Hcy水平升高，且血清Hcy水平与HOMA－IR存在高度相关性，这说明OSAS可能通过胰岛素抵抗作用的增强而影响Hcy代谢，引起高同型半胱氨酸血症，进而导致脑梗死的发生。

1 Makino S，Handa H，Suzukawa K，et al.Obstructive sleep apnoea syndrome，plasma adiponectin levels，and insulin resistance.Clin Endocrinol（Oxf），2006，64（1）：12－19.

2 Yavuz Z，Ursavas A，Ege E，Homocysteine levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome.Tuberk Toraks，2008，56（1）：37－42.

3 Soonthornpun S，Setasuban W，Thamprasit A.Correlation between change in serum homocysteine levels during hyperinsulinemia and insulin sensitivity.J Med Assoc Thai，2007，90（8）：1506－1511.

4 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（草案）.中华结核和呼吸杂志，2003，42（8）：594－597.

5 Benjamin JA，Lewis KE.Sleep－disordered breathing and cardiocascular disease.Postqrad Med J，2008，84（987）：15－22.

6 Yaggi HK，Concato J，Kernan WN，et al.Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death.N Engl J Med，2005，353（19）：2034－2041.

7 Kono M，Tatsumi K，Saibara T，et al.Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome.Chest，2007，131（5）：1387－1392.

8 Dorkova Z，Petrasova D，Molcanyiova A，et al.Effects of continuous positive airway pressure on cardiovascular risk profile in patients with severe obstructive sleep apnea and metabolic syndrome.Chest，2008，34（4）：686－692.

9 Sariman N，Levent E，Aksungar FB，et al.Homocysteine levels and echocardiographic findings in obstructive sleep apnea syndrome.Respiration，2010，79（1）：38－45.

10 Steiropoulos P，Tsara V，Nena E，et al.Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome.Chest，2007，132（3）：843－851.

11 Saposnik G，Ray JG，Sheridan P，et al.Homocysteine－lowering therapy and stroke risk，severity，and disability：additional findings from the HOPE2 trial.Stroke，2009，40（4）：1365－1372.