低分子肝素治疗早发型重度子痫前期疗效的研究

刘艳娟

近年的研究认为，血管内皮损伤导致促凝因子和抗凝因子的平衡失调，出现血液高凝状态，血管内微血栓形成是重度子痫前期发病的机制之一［1］。重度子痫前期往往伴有凝血功能障碍，而抗凝治疗在国内外多项研究中都证明能改善重度子痫前期患者母婴的结局。近年来低分子肝素(LMWH)治疗妊娠期高血压疾病不断有报道，本文探讨在以解痉为主的传统治疗方案的基础上加用LMWH治疗早发型重度子痫前期的价值。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2008年1月至2010年1月在我院确诊为早发型重度子痫前期患者86例，随机分为试验组和对照组，每组各43例，所有患者既往无肝素过敏史，无心血管、肝脏、肾脏及出血性疾病，且24 h内不能分娩。按《妇产科学》第7版重度子痫前期的诊断标准。试验组平均年龄(24．7±2．8)岁，孕周(31．7±1．5)周，均为初产妇。对照组平均年龄(26．7 ±2．2)岁，孕周(31．2±1．7)周，均为初产妇。2 组平均年龄、孕周、产次等比较差异无统计学意义(P＞0．05)。

1．2 治疗方法 试验组:在重度子痫前期传统治疗基础上，加用低分子肝素4 000 U，皮下注射1次/d，1个疗程为7 d，疗程结束后复查监测指标，若患者好转，继续传统治疗延长孕周，不再行第2疗程治疗;若患者无好转终止妊娠。对照组:常规治疗:(1)镇静:地西泮5 mg口服，1次/晚。(2)解痉:首次给药5．0 g加于10%葡萄糖溶液20 ml中10 min推完，继之15．0 g加入5%葡萄糖溶液500 ml中滴入1～2 g/h。硫酸镁24 h总量25～30 g，用药过程中监测有无镁中毒。(3)降压:对于血压≥160/110 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，舒张压≥110 mm Hg或平均动脉压≥140 mm Hg时，常规应用拉贝洛尔100 mg，2～3次/d口服，必要时加入硝苯地平10 mg，3次/d口服，如血压控制不理想，给予静脉应用硝酸甘油或乌拉地尔降压治疗，将血压控制在140～155/90～105 mm Hg。(4)合理扩容:一般不主张扩容，严重的低蛋白血症、贫血可用人血白蛋白、血浆、红细胞悬液等。(5)适当利尿:利尿剂仅用于急性心力衰竭、肺水肿、全身水肿、血容量过高伴有潜在性肺水肿者。(6)地塞米松10 mg，1次/d肌内注射，连用3 d促胎肺成熟。

1．3 观察指标 (1)临床症状、体征:头痛等自觉症状、血压变化;(2)24 h尿量、24 h尿蛋白定量;(3)DIC指标:血小板计数(Plt)，凝血酶原时间(PT)，部分凝血活酶时间(APTT)，纤维蛋白原(Fib)，D-二聚体浓度(DD)及血细胞比容(HCT);(4)监测胎儿宫内情况，进行胎动计数及每3天进行1次胎心电子监护(NST)，每7天进行1次超声检查，了解胎儿、胎盘、羊水情况;(5)监测孕妇肝、肾功能等指标。

1．4统计学分析应用SPSS 13．0统计软件，计量资料以¯x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组自觉症状变化 试验组中不同程度的头痛、头晕、视物模糊患者20例，治疗5 d后均有明显好转;对照组中不同程度的头痛、头晕、视物模糊患者19例，治疗后明显好转者9例。

2．2 2组血压变化 治疗后试验组与对照组比较，试验组血压明显下降(P ＜0．05)。见表1。2．3 肾功能指标变化 2组24 h尿量和24 h小时尿蛋白比较差异有统计学意义(P ＜0．05)。见表2。

表1 2组治疗前后血压变化

表2 2组治疗前后24 h尿量及尿蛋白变化比较

2．4 2组凝血结果比较 试验组HCT、PT、APTT及DD在治疗前后的变化，与对照组相比差异均有统计学意义(P＜0．05)，而2组Plt和Fib治疗前后的差异无统计学意义(P＞0．05)。见表3。

表3 2组治疗前后血液指标n=43，x¯±s

2．5 2组孕周延长时间比较 试验组平均延长(8．7±1．9)d，对照组平均延长(3．6±1．7)d，试验组高于对照组(P ＜0．05)。

2．6 2组分娩方式及围产儿情况比较 2组均未出现胎盘早剥、子痫等严重情况，试验组中7例未完成1疗程治疗，患者因胎儿窘迫，立即行剖宫产终止妊娠;其余患者5例经阴道分娩，剖宫产结束分娩31例。对照组中6例患者因胎儿窘迫、5例患者因肝肾功能恶化及早行剖宫产终止妊娠;其余2例经阴道分娩，30例剖宫产结束分娩。分娩孕周分别为试验组平均(34．4±0．6)周，对照组平均(32．6±0．5)周。2组产后出血量差异无统计学意义(P＞0．05);2组早产新生儿试验组19例，对照组24例，均在新生儿科治疗后出院，2组围产儿的结局比较差异无统计学意义(P＞0．05)。

3 讨论

近年来，伴随产科重症医疗监测和护理的加强及新生儿重症监护中心的发展，大多数学者对其采取期待治疗，其目的是在保证母亲安全的前提下，尽量延长胎儿孕周，为胎儿肺成熟及生长赢得时间，改善围产儿预后，以减少围产儿病死率［1］。早发型重度子痫前期患者的血液处于高凝状态，可导致脏器灌流量和功能下降，因此抗凝治疗成为治疗重度子痫前期新思路。

LMWH由普通肝素衍生而来，是一种新型抗凝药物，LMWH可抑制血小板聚集，降低血液黏滞度，改善高凝状态，迅速溶解微血栓，抑制血栓扩展，降低血栓扩大和进一步血管阻塞，预防血栓形成。与肝素相比，低分子肝素所致的出血、血小板减少、骨质疏松等副作用明显减少，且半衰期长，作用持久，用药过程无需监测出凝血指标和血小板［2］，并且无胎儿毒性和致畸性，因此逐渐取代肝素，近年来越来越受到产科医生的重视。目前LMWH逐渐应用于产科领域，已有LMWH治疗重度子痫前期、习惯性流产、FGR和ICP的报道，LMWH在预防静脉血栓与改善妊娠结局方面安全有效［3］。

妊娠期血液处于高凝状态，正常妊娠晚期女性有高凝倾向，而早发型重度子痫前期患者有明显血栓前状态，容易引起止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，这为用抗凝剂预防及治疗子痈前期的发生提供了依据。研究证明，LMWH可以改善子宫胎盘循环、围产儿预后［3］;LMWH结合常规疗法治疗重度子痫前期患者，可使脐动脉血流S/D值下降，围生儿窒息率下降，期待治疗时间延长;LMWH能补充内源性肝素的不足，LMWH还能保护肾脏、减少尿蛋白，且有降压、利尿和消肿作用。本研究发现应用LMWH治疗后与对照组比较，患者自觉症状明显好转，血压明显下降，尿蛋白明显降低，尿量明显增加，凝血功能中HCT、PT、APTT及DD均较对照组升高，与以往学者研究结果相同，证明了LMWH的抗凝效果及在产科应用的价值。本研究中应用低分子肝素组明显延长了孕周，但因病例数尚少，围生儿结局并无统计学差异。

LMWH最主要的不良反应是出血，然而本研究应用LMWH 4 000 U每日皮下注射共7 d，没有增加产后出血和术中出血，剖宫产均采用腰麻和硬膜外麻醉，无不良反应发生。应用此剂量对孕妇肝肾功能无明显影响，国外有研究亦证实，妊娠期应用LMWH不会增加出血危险。美国FDA将LMWH定为B类药，其不能通过胎盘屏障，经动物的诱变和致畸实验证实LMWH无致畸作用［4］，也未观察到用肝素治疗后新生儿异常的情况。

凝血与抗凝失衡(高凝状态)是妊娠期高血压疾病的发病机制之一。本研究发现，在传统治疗基础上联合LMWH治疗早发型重度子痫前期，在改善自觉症状、降低终末器官损害、延长孕周等方面优于传统治疗方案，是治疗早发型重度子痫前期的有效手段，LMWH辅助治疗早发型重度子痫前期有较好临床应用前景。

1 Vigil-De GP，Montufar-Rueda C，Ruiz J．Expectant management of severe preeclampsia and preedampsia superimposed on chronic hypertension betwwen 24 and 34 weekspgestation．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2003，107:24-27．

2 张培华主编．临床血管外科学．第1版．北京:北京科学出版社，2003．494-495，605．

3 张欣，徐行丽，李金凤，等．阴道唾液酸酶活性检测在细菌性阴道病及绒毛膜羊膜炎诊断中的价值．中华妇产科杂志，2002，10:588-590．

4 Carlin AJ，Farquharson RG，Quenby SM，et al．Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy:low molecular weight heparin versus control．Hum Repro，2004，19:1211-1214．