N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

张丽洁，石强，姬明理，崔荣，张创军，胡琳琳

（西安近代化学研究所，陕西 西安 710065）

N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

张丽洁，石强，姬明理，崔荣，张创军，胡琳琳

（西安近代化学研究所，陕西 西安 710065）

以L-丙氨酸、3-苯甲酰基丙烯酸乙酯等为原料，通过Michael加成反应，制得中间体N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸，进而在钯-碳催化下进行氢化反应，得到目标产物N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA），收率90%；用红外、核磁共振、元素分析等方法对其结构进行表征。

ECPPA；合成；Michael加成；氢化反应

药物分子的立体化学决定其药效，手性药物是当前国际药物市场力举发展的高新技术产业，不对称合成光学活性药物已成为一个极具潜力的研究方向［1］。 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA）是一种合成依那普利及其它普利类药物通用的重要的光学活性中间体。普利类药物是非常有市场前景的新型降压药物，可通过作用于肾素-血管紧张素系统来有效调节控制血压，治疗充血性心衰，并能较好地预防心肌梗死的发生，改善心梗的预后，因此在国内外应用十分广泛［2～6］。 ECPPA 的开发研究，对普利类药物合成及工业化生产有着重要的意义［7］。

ECPPA的合成一般以3-苯甲酰基丙烯酸乙酯（简称中间体Ⅰ）为原料，采用先合成L-丙氨酸苄酯对甲基苯磺酸盐（简称中间体Ⅱ），中间体Ⅰ和中间体Ⅱ再经过Michael加成、还原和氢解三步反应。工艺操作过程复杂，成本高，产率低［8］。为了简化操作，降低成本，提高总收率，我们研究了以3-苯甲酰基丙烯酸乙酯（中间体Ⅰ）为原料，经过加成和氢化两步反应来合成ECPPA，并对合成产物进行了表征。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

试剂：氢氧化锂，乙酸钠，浓硫酸，浓盐酸，冰醋酸均为CP级，无水乙醇，L-丙氨酸，钯-碳催化剂为工业品，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯为自制品［9］。

仪器：Bruker-AV500核磁共振仪，6SXRFTIR型红外光谱仪，VARIO-EL-3型元素分析仪，WZZ-2A数显自动旋光仪。

1.2 ECPPA的合成路线

ECPPA的合成是以L-丙氨酸、3-苯甲酰基丙烯酸乙酯等为原料，通过Michael加成反应，制得中间体 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸，进而在钯-碳催化下进行氢化反应，得到目标产物 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA）。其反应过程如下：

1.3 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

在反应瓶中加入L-丙氨酸3.3 g，氢氧化锂1.48 g，95%乙醇50 mL，反应30 min左右，留作待用。在另一反应瓶中加入无水乙醇50 mL，中间体Ⅰ9.8 g，在5℃搅拌滴加上述的L-丙氨酸锂盐，滴加完搅拌10 min，再加入浓盐酸调节pH值为4.5，搅拌冷却2 h，过滤，干燥得到6.7 g加成产物，收率为 61.7%。熔点 216～223℃。［α］D20＝＋26.8°（C ＝1.0，1NHCl），IR （KBr 压 片 ，υ／cm-1）：3063，1724，1673，1630，1587；1H-NMR （DMSO，δ）：7.92～7.30（5H，m）， 4.45～4.36 （2H，q） 4.33～3.86 （2H，m）3.66～3.48 （2H，m）3.46～3.22 （2H，m）1.81～1.44（3H，d）， 1.32～1.03（3H，t）；元素分析，分子式C15H19NO5，理论值（%）：C 61.43，H 6.48，N 4.78，实测值 （%）：C 61.50，H 6.46 ， N 4.68。 MS（m／z）：293。

1.4 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

将H2SO45.8 g，无水乙醇 220 mL，上述加成物12.3 g，10%Pd-C催化剂10 g投入高压釜中，氮气置换3次、氢气置换 3次后，压力为0.3～0.4 MPa，温度30℃，氢化反应8 h。排气，氮气置换，卸压，出料，滤除催化剂。滤液加入9.8 g乙酸钠，搅拌1 h，减压蒸除乙醇，冷却后，加入去离子水 73 mL，搅拌1 h，二氯甲烷70 mL×3次萃取，回收二氯甲烷，得到固体物。加入30 mL混合溶剂（乙醇／水）重结晶，得氢化产物10.5 g，收率90.0%， 熔点 143～147℃，［ɑ］D20＝＋28.9°（C＝1.0，MeOH）。 IR （KBr 压 片 ，υ／cm-1）：3029，2940，1745，1611，1343，1217；1H-NMR （CDCl3，δ）：7.40～7.15（5H，m），4.46～4.12 （2H，q）， 3.81～3.22 （2H，m）， 2.89～2.53 （2H，m）， 2.32～1.88 （2H，m）1.61～1.34（3H，d）， 1.31～1.02 （3H，t）；元素分析，分子式C15H21NO4，理论值（%）：C 64.52， H 7.53， N 5.01，实测值 （%）：C 64.49，H 7.61，N 5.05。 MS（m／z）：279。

2 结果与讨论

2.1 Michael加成反应

在Michael加成反应中，活泼亲和试剂的共轭加成形成碳-碳键，将SP2杂化碳转变为SP3杂化碳，反应产物是重要的光学活性中间体，产生手性中心。因而在 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成中，不同的羧基保护基对产物构型的选择性有较大的影响，文献报道一般都是采用苄酯、叔丁酯等保护基。而本文选择有强碱性、易成盐的碱金属氢氧化锂为羧基保护基，避免了复杂的L-丙氨酸和苄醇的酯化和催化氢解的脱保护基的步骤，降低了成本，简化了工艺，提高了收率和纯度。

2.2 氢化反应

在催化氢化反应中，羰基能否转变为亚甲基，取决于底物本身的结构以及分子内存在的活性基团，在该反应中，被芳环活化了的酮在酸性介质中，以钯为催化剂，羰基容易转变为亚甲基。在此理论的指导下，我们选择了可套用的钯-碳催化加氢技术，使反应压力由资料报道的1.0 MPa降至0.4 MPa，反应时间由11 h缩短至8 h，催化剂用量由6%降低到4%，廉价、安全、腐蚀性小的乙醇溶剂代替原工艺乙酸溶剂系统。本文采用的低压氢化技术反应条件温和，操作方便，从源头控制了杂质的生成，制得的中间体依那普利氢化物的质量能达到国际水平。

3 结论

（1）本文对普利类药物的重要中间体 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成方法进行了改进。采用了碱金属保护下的Michael加成反应，其反应条件温和、反应迅速。避免了复杂的酯化和氢化脱保护基步骤，降低了成本。

（2）创新了可套用的钯-碳催化低压氢化技术，操作方便。采用了廉价、安全、腐蚀性小的乙醇溶剂代替原工艺乙酸溶剂系统。提出了易实现工业化制备ECPPA的合成工艺路线.该合成方法操作简单，易于工业化生产。

［1］ 杜大明，花文廷.催化不对称Michael加成反应的新进展［J］.有机化学，2002，22（3）：164-173.

［2］ 惠琴，胡雄伟.血管紧张素转换酶抑制剂抗高血压的发展与研究 ［J］. 医学理论与实践，2004，17（6）：647-649.

［3］ 张丽霞，等.血管紧张素转化酶抑制剂的研究与应用进展［J］.中国药房，2007，18（35）：2784-2787.

［4］ 郭顺建.卡托普利与依那普利治疗原发性高血压的临床研究［J］.河北医药，2009，31（12）：1483-1484.

［5］ 凌春燕.三种普利类药物治疗原发性高血压的成本—效果分析［J］.江苏药学与临床研究， 2002，10（3）：24-26.

［6］ Satomi Takahashi，Kobe； Yasuyoshi Ueda， Takasago；Kazuhiko Yamada， Akashi；all.Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate deriv atives.［P］.US 4925969，1989.

［7］ 贾建红，夏建胜，盛卫坚,等.普利类药物中间体ECPPA的合成新工艺 ［J］.浙江工业大学学报，2006，34（5）：509-512.

［8］ 童国通.马来酸依那普利的合成与表征［J］.化工时刊，2006，20（3）：29-30.

［9］ 王健祥.3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的合成研究［J］.化学世界，2009，31（12）：541-542.

Synthesis of N-（（S）-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl）-L-alanine

ZHANG Li-jie，SHI Qiang，JI Ming-Li，CUI Rong， ZHANG Chuang-Jun， HU Lin-Lin
（Xi’an Modern Chemistry research Institute， Xi’an 710065，China）

The intermediateN-（（S）-1-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl）-L-alanine （ECOPPA）was prepared by Michael addition with L-alanine and 3-Benzoylacrylic acid ethyl ester as primary materials.The title compounds N-（（S）-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl）-L-alanine （ECPPA）was obtained by ECOPPA reacted with Pd-C catalyst in a solvent by hydrogenation with the yield of 90%.Their structures were characterized by IR，NMR andelemental analysis.

ECPPA；synthesis； Michael addition ； hydrogenation

O 623.624

A

1671-9905（2011）04-0011-02

张丽洁（1963-），女，陕西合阳人，副研究员，主要从事精细化工及含能材料研究，E-mail:cui168＠yahoo.cn

2010-11-26