硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究

王洪萍，黄 璐，耿海明，杨 波

(武汉远大制药集团有限公司，湖北 武汉 430035)

硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究

王洪萍，黄 璐，耿海明，杨 波

(武汉远大制药集团有限公司，湖北 武汉 430035)

目的 研究硫酸庆大霉素注射液的处方和工艺，提高其pH稳定性。方法 考察了配制浓料的注射用水温度、抗氧剂用量及其加入顺序对pH稳定性的影响，按照最终确定的处方和工艺配制3批样品进行加速试验及长期稳定性试验。结果 在硫酸庆大霉素注射液生产中，配制浓料的注射用水温度和抗氧剂的加入顺序对pH稳定性有影响，抗氧剂用量对pH稳定性几乎无影响。结论 最终确定的处方和工艺比较合理，适用于大规模生产。

硫酸庆大霉素注射液;处方;制备工艺;加速试验;长期稳定性试验

硫酸庆大霉素为氨基苷类广谱抗生素，其注射液为无色或几乎澄明液体，适用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染和敏感细菌所致的中枢神经系统感染。在生产过程中发现，硫酸庆大霉素注射液配料完成、存放4 h后，药液的pH下降0.5，低于2005年版中国药典(二部)》pH低限值3.5[1]。为保证pH合格，将这部分药液采用10%氢氧化钠溶液上调pH，经过正常灌装灭菌后，出现药液色泽变黄，超过2005年版《中国药典(二部)》标准规定的≤Y2#[1]。为了保证产品质量，杜绝质量隐患，减少损失，笔者对本品处方和工艺进行了详细研究，现报道如下。

1 仪器与试药

岛津LC－10AT型高效液相色谱仪;pHS－3C型酸度计;TN－100C型电子分析天平;MP500B型天平;PYX－DHS－60x75型药品稳定性试验箱。硫酸庆大霉素(华北制药集团有限公司，批号为070501);针用活性炭(上海活性炭厂);亚硫酸氢钠(湖南尔康制药有限公司)。

2 方法与结果

2.1 处方和制备工艺考察

2.1.1 处方和制备

处方:硫酸庆大霉素4亿U，亚硫酸氢钠5 g，注射用水加至10 000 mL。

制备:称取约总量30% 的注射用水(处方对注射用水水温未作规定)，加入备好的硫酸庆大霉素，搅拌使溶解，再按浓料体积的1‰加入活性炭[2]，搅匀，静置15 min后过滤，滤液中加入亚硫酸氢钠，搅拌使溶解后补加注射用水至全量。用10% 硫酸或10% 氢氧化钠液调整pH在3.8～5.7，粗滤后精滤至澄明度合格，充氮气灌封。流通蒸气100℃灭菌30 min。每批配制量为2 000 mL。

2.1.2 浓料药液温度对药品pH及色泽的影响[3]

采用上述处方及工艺，分别以50℃，60℃，80℃的注射用水配制浓料药液，室温注射用水稀配定容，于敞口放置2 h后和灭菌后分别检测pH和色泽。结果见表1。可知，浓料药液温度越高，pH下降越明显，而对药液色泽无影响。因此低温配制浓料药液有利于pH的稳定，但考虑到硫酸庆大霉素浓料浓度较大、水温太低，不易溶解，而水温稍高的热水配制浓料较易溶解。故配制本品浓料药液时，注射用水温度最佳范围为50～60℃。

2.1.3 抗氧剂用量及主辅料添加顺序对药液pH的影响

试制工艺:试－4为先加正常量抗氧剂，再加主药;配制浓料前注射用水温度60℃，配料完成后测pH为3.67。试－5为先加2倍量抗氧剂，再加主药;配制浓料前注射用水温度60℃，配料完成后测pH为4.06。试－6为先加主药，后加正常量抗氧剂;配制浓料前注射用水温度60℃，配料完成后测pH=4.08。试－7为先加主药，后加2倍量抗氧剂;配制浓料前注射用水温度60℃，配料完成后测 pH 为 4.08。

表1 浓料药液温度对pH和色泽的影响试验结果

药液pH随放置时间变化的趋势[3]:药液配制完成后，置锥形瓶中，不灭菌，于不同放置时间检测pH。结果见表2。可见，产品制备过程中出现pH迅速下降的现象与抗氧剂添加顺序有关，与抗氧剂用量相关性不大。

表2 药液pH随放置时间变化的规律

灭菌前后pH、色泽比较:上述4批样品均采取流通蒸气100℃灭菌 30 min。灭菌前后pH测定结果见表3。结果表明，本品灭菌后pH均有不同程度的下降，色泽无明显变化。

表3 灭菌前后及灌装前后的pH测定结果

检验:分别取上述4批样品做全检，结果均合格。

2.1.4 高温试验

取上述试－4、试－5、试－6、试－7样品，均进行高温试验[4]，即(60±2)℃放置10 d，均于第10天取样检测pH和色泽，并与0 d结果比较。结果见表4。可见，4批样品在高温加速试验期间，pH均有不同程度的下降，其中试－4和试－5 pH下降更显著。结果表明，抗氧剂添加顺序对本品pH有显著影响，抗氧剂用量与pH下降无关。因此选用试－6或试－7的生产工艺，考虑到注射剂的特殊要求，在保证产品质量的前提下，辅料种类越少越好，辅料用量越少越好，故本产品中间阶段试验(简称中试)生产处方工艺确定为:原处方中亚硫酸氢钠的用量保持不变，即0.05%;配制浓料的注射用水温度不超过60℃;先将主药配成浓料，脱炭、过滤后再加辅料;室温注射用水稀配定容。

表4 高温试验样品pH和色泽结果

2.2 中试放大生产

采用上述最终确定的处方和工艺中试放大生产3批样品，批量为20万mL/批，批号分别为071101，071102，071103，生产时中间体pH 依次为 4.25，4.23，4.28，成品按质量标准检测各项目均合格。

2.3 稳定性试验

2.3.1 加速稳定性试验

将上述3批中试放大生产的样品，按照2005年版《中国药典(二部)》附录要求进行加速稳定性试验[4]，即试验温度为(40±2)℃，样品按市售包装要求存放，分别于第1，3，6个月末取样检测注射剂重点监控项目，即性状、pH、澄明度、有关物质和含量，各项检测结果均符合药典要求，其中pH和色泽检测结果见表5，将加速试验结果与0天结果比较。

表5 加速稳定性试验样品pH和色泽结果

2.3.2 长期稳定性试验

取上述3批中试放大生产样品，按照2005年版《中国药典(二部)》附录的要求进行长期稳定性试验[4]，即试验温度为(25±2)℃，样品按市售包装要求存放。分别于第 3，6，9，12，18，24 个月末取样检测注射剂重点监控项目即性状、pH、澄明度、有关物质和含量，各项检测结果均符合药典要求，其中pH和色泽检测结果见表6，将长期试验结果与0天时比较。可见，本品在上述温度下存放18个月其色泽基本稳定，pH随时间的延长略有下降，但在质量标准规定范围。

表6 长期稳定性样品pH值和色泽试验结果

3 结论

上述试验结果表明，硫酸庆大霉素对温度较敏感，对主药和抗氧剂的添加顺序有一定要求，否则pH波动较大，但增大抗氧剂用量对抑制pH下降效果不明显;药液色泽均较稳定。因此处方工艺定为:处方中亚硫酸氢钠的用量为0.05%;配制浓料的注射用水温度不超过60℃;主药先配浓料脱炭过滤后再加辅料;室温注射用水稀配定容;最后按常规程序灌装、灭菌。经长期稳定性试验表明，按此处方工艺生产的产品质量基本稳定，能保证在有效期内的质量，可以大规模生产。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:731，附录 176.

[2]郭丽霞，高小青.活性炭对硫酸庆大霉素注射液含量的影响[J].华西药学杂志，2006，21(4):402－403.

[3]王宗成，龚俊涛.关于硫酸庆大霉素注射液pH值的探讨[J].中国医院药学杂志，1983，3(6):28－29.

[4]王乐飞，姜林海.硫酸庆大霉素注射液生产工艺的改进及稳定性考察[J].山东医药工业，1992，11(1):23－24.

Study on Formulation and Preparation Process of Gentamycin Sulfate Injection

Wang Hongping，Huang Lu，Geng Haiming，Yang Bo
(Wuhan Yuanda Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Wuhan， Hubei， China 430035)

Objective To study the formulation and preparation process of Gentamycin Sulfate Injection and to improve its pH stability.Methods To investigate the impact of the injectable water temperature for preparing dense gentamycin sulfate，antioxidant dosage and its adding order on he pH stability.According to the finalized formulation and preparation process，3 batches of samples were prepared and performed the accelerated test and long－term stability experiment.Results In the production of Gentamycin Sulfate Injection，the injectable water temperature for preparing dense gentamycin sulfate and the adding order of antioxidant affected the pH stability，but the antioxidant dosage nearly had no inluence on pH stability.Conclusion The finalized formulation and preparation process is more reasonable and suitable for mass production.

Gentamycin Sulfate Injection;formulation;preparation process;accelerated test;long－term stability experiment

TQ460.6;R978.1+2

A

1006－4931(2011)04－0048－02

2010－08－09)

王洪萍(1977－)，女，湖北武汉人，工程师，主要从事药物制剂的研究和开发工作，(电子信箱)362600512@qq.com;杨波(1966－)，男，湖北洪湖人，高级工程师，执业药师，主要从事化学新药的研究和开发工作，本文通讯作者，(电话)027－83835138(电子信箱)boyang1966@sina.com。