抗生素的辉煌与困惑

苏 西

抗生素的辉煌与困惑

苏 西

从古至今，人和致病细菌之间一直开展着一场场殊死的较量。许多疾病都是由于感染了致病的细菌才引起的。而在人类与疾病的斗争中，20世纪发明的抗生素功不可没。人类寿命的增加，约有10岁得益于抗生素的广泛使用。抗生素的问世曾被人们誉为“划时代的医药新发明”。从20世纪40年代青霉素的率先上市，到70年代末喹诺酮类抗菌药的大批量投产，目前国际医药市场上共有十大类抗生素，品种已达一两百个。

伟大的发明

19世纪后期到20世纪初，许多病菌逐渐被人们所认识。但要杀灭这些病菌，人们却遇到了很大困难。因为研制出来的药不仅要杀灭病菌，而且要对人体无毒副作用。于是德国科学家埃尔利希带领他的助手开始了日以继夜的探索。他们一次次地改变药物的化学结构，一次次地用动物进行实验。在经历605个化合物配方实验的失败以后，第606个配方实验终于取得了成功，它就是现在还在用的阿斯凡纳明，代号“埃尔利希606”。 这个药物不仅能杀死锥虫，而且对梅毒螺旋体有效，且不产生对人体致命的其它疾病。这个药物的问世，开创了化学药物疗法的新纪元。

20世纪初期，德国医生杜马克借用埃尔利希研制“606”的方法，于1932年合成了一种名为“百浪多息”的红色染料。然而，治疗用的药物剂量太大了。于是，杜马克又进行了不倦的研究，将红色“百浪多息”的化学结构进行改造，在1939年制成了一种白色粉末。这种白色粉末叫磺胺。它的问世，标志着抗生素时代的开始。

磺胺药的抑菌作用挽救了无数病人的生命。为此，杜马克成了当年诺贝尔医学或生理学奖的得主。

但是，磺胺药也有许多缺点，它对像链球菌这样的细菌虽然有很好的疗效，可是对另外一些细菌却又无能为力。而且，一些原来能够制服的细菌过了一段时间以后很快就会产生耐药性。在这种情况下，人们盼望着有一种新的药物出现。

1922年，英国细菌学家弗莱明发现人的眼泪和唾液里含有一种能消灭细菌的物质—溶菌酶。6年以后，弗莱明在英国伦敦圣玛丽医院任职时，无意间在一个被污染的培养皿中发现，原本打算培养的葡萄球菌的生长竟被一种青绿色的霉菌所抑制。因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效。由于这种抑菌物质是青霉菌的分泌物，因此弗莱明将其命名为青霉素，并于1929年在《英国实验病理学期刊》上发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文。这一年被视为“抗生素元年”。可惜的是，当时科学界并没有重视。

由于青霉素纯化困难，当时弗莱明只能以含有微量青霉素的粗培养液进行实验，虽然这些粗培养液能够有效杀死试管中的细菌，但当喂食给被细菌感染的兔子或老鼠时，却发现无抑菌的能力。这样的实验结果，使得弗莱明认为青霉素在动物体内无法继续维持其杀菌的效力，因此在发表了几篇论文后，就终止了这个研究。这使得抗生素的发展停顿了将近10年之久。直到1939年，才再度由澳洲旅英病理学家弗洛理及其同僚钱恩继续进行这个抗生素研究。

1944年，在美国洛克菲勒基金会提供5000美元的资助下，青霉素终于首次在美国生产出来。日本于1944 年组织力量试制得到青霉素晶体，称为“碧素”，我国于1943-1945 年间在上海试制出液体青霉素，称为“西林”。很快，青霉素被投入第二次世界大战的战地救护，拯救了许多濒临死亡的生命。患了肺炎的英国首相丘吉尔，就是靠它才得以恢复健康的。

青霉素的问世一下子扭转了人和细菌大战的局势，因此青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献。人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，而青霉素则是用于挽救生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩，因发明青霉素而共同获得了诺贝尔医学或生理学奖。

引发抗生素风潮

青霉素的发现及其神奇的疗效，引起了其它抗生素的研究风潮。当人们在为弗莱明等人荣获诺贝尔奖而兴奋不已的时候，另一个开创抗生素新纪元的药物链毒素问世了。

20世纪30年代，美国科学家瓦克斯曼发现，结核菌如果进入到土壤中，过一个阶段就会消失。如果确实如此，能否从土壤中分离出这种微生物呢？于是，瓦克斯曼决定从土中“挖宝”。他和其他研究人员一起，从来自全国各地的土壤标本中分离出许多霉菌的菌株，从中仔细筛选能消灭结核杆菌的霉菌。瓦瑟曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。

从1939年到1943年，瓦瑟曼从土壤中共分离出1万株放线菌，发现其中有10株能够产生对病原细菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放线菌毒性太大而无法应用于临床。

转机出现在1944年1月。瓦瑟曼终于分离出一株灰色的放线菌，它产生的抗生素不仅能杀死结核杆菌，对人体也没有毒性。瓦瑟曼把这种抗生素命名为链霉素，并发表了研究报告。链霉素打破了“痨病无药可医”的枷锁。

青霉素和链毒素成为了人类进入抗生素时代的先锋。

随后，氯霉素、新霉素、土霉素、四环素等相继在1945年前后发现。而万古霉素亦于1956年从东方链霉菌属的发酵物中纯化出来。接着往后的10年间，新的抗生素如卡那霉素、灰黄霉素、巴龙霉素、林可霉素、庆大霉素、妥布霉素等陆续发现。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，大规模的抗菌素制药工业逐步建立。到20世纪60年代末期，人类可用来对抗细菌的武器已不下数十种。这样蓬勃的抗生素研究成果，让人类顺利地脱离了20世纪40年代前饱受传染病威胁的窘境。

进入20世纪60年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。

1971至1975年间，新上市的抗生素逐年增多，达到了顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。但从上世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素品种。进入新世纪后，这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品—达托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍，同时新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的步伐，导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。在最初上市的20年，青霉素的疗效无与伦比，给当时的制药公司带来了大量的利润。但今天一种新型抗生素的问世， 不到几个月，就会出现耐药细菌。

我国的抗生素工业的基本工业体系建立于60年前，上世纪50年代国家非常重视抗生素的研发生产。到70年代末，抗生素产量已从几十吨增加到了一千七百多吨。1999年，国内抗生素原料厂的生产企业已经达到了近200家，抗生素原料药品种已经达到100个，产量已经到了将近6万吨。2009年，国内抗生素企业达到了120家，产量合剂是14万吨，市场规模600亿，年平均增长率达到了24%，很多抗生素生产规模都达到了全球第一。

从1910年埃尔利希发明阿斯凡纳明算起，到2005年，抗生素家族成员已经增加到133个。但令人遗憾的是，随着品种和使用量的不断增多，抗感染药物的临床疗效却在不断下降，耐多种抗生素的微生物总数已达到令人吃惊的程度。今天，已严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切地需要新型抗生素，而人类在此前数十年中对抗生素的过度使用，却增加了创造新型抗生素的难度。