极易溶药物枸橼酸钾缓释片的研制

闫 明 ，邹梅娟 ，齐 翔 ，程 刚

（1.沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016；2.辽宁省人民医院，辽宁沈阳 110016）

泌尿系统结石是影响人类健康的一种严重疾病，根据地理环境的不同其发病率在3%～15%，治疗后易复发，10年复发率高达50%[1-2]。枸橼酸钾是强力碱化剂，通过碱化尿液，提高尿枸橼酸盐的排泄，减少尿酸结晶的形成，抑制草酸钙结晶的形成，有效治疗泌尿系结石[3-4]。现在国内枸橼酸钾用药以速释的枸橼酸钾颗粒为主，文献报道的国外上市的枸橼酸钾缓释片最多也只能持续释药3 h[5]。为了进一步延长其在尿液的作用时间，持续发挥碱化作用，作者以硬脂酸为骨架材料，研制8h 缓释的枸橼酸钾片。

1 仪器与试药

1.1 仪器

DGN-A 型多功能药物测定仪（上海铭翔药检仪器有限公司）；UV-2000 型紫外-可见分光光度计 （美国 UNICO 公司）；DP-120 型单冲压片机（东港市制药仪器厂）；DF-101S 集合式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；电子天平（北京 Sartorius 仪器公司）。

1.2 试药

枸橼酸钾（湖南华日制药有限公司）；硬脂酸（天津市博迪化工有限公司）；滑石粉（广西玉林滑石粉厂）；硫酸铜（分析纯，湖南尔康制药有限公司）。

2 方法与结果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 标准曲线的制备 取枸橼酸钾约0.1g，精密称定，置于100ml量瓶中，加水溶解后定容，摇匀后作为贮备液。分别精密量取贮备液 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 ml 置于 10 ml 量瓶，分别加入0.005 mol/L 硫酸铜溶液1.2 ml，摇匀，加水定容至刻度，备用。另取0.005 mol/L 硫酸铜溶液12 ml，加水定容至100 ml，摇匀后作为空白对照。于240 nm 波长处[6-7]测定吸收度A。以吸收度A 为纵坐标，浓度C 为横坐标，绘制标准曲线。结果表明，枸橼酸钾在20～60 μg/ml 浓度范围内线性关系良好，回归方程为 A=0.009 4C+0.120 6（r=0.999 6）。

2.1.2 精密度试验 精密量取枸橼酸钾贮备液0.4 ml，置于10 ml量瓶，加入0.005 mol/L 硫酸铜溶液1.2 ml，摇匀，加水定容至刻度，配制成浓度为40 μg/ml 的溶液，于240 nm 波长处连续6次测定吸收度，得RSD 为0.3%，结果表明该法精密度良好。

2.1.3 回收率试验 精密称取枸橼酸钾原料药100、200、300 mg，按处方比例加入辅料，置于100 ml 量瓶中，加水溶解后定容，用滤纸过滤，精密吸取续滤液0.2 ml 置于10 ml 量瓶中，分别加入0.005 mol/L 硫酸铜溶液1.2 ml，摇匀，加水定容至刻度，备用。另取0.005 mol/L 硫酸铜溶液12 ml，加水定容至100 ml，摇匀后做为空白对照。于240 nm 波长处测定吸收度，计算回收率。结果见表1。

表1 回收率试验结果（n=9）

2.2 制备工艺

取枸橼酸钾适量，过80 目筛，在设定温度下，将枸橼酸钾趁热溶于硬脂酸中，搅拌均匀，过16 目筛制粒，冷却后过筛，取16～24 目的颗粒加入适量滑石粉压片。

2.3 释放度试验

参照释放度测定法，《中国药典》2010 版二部附录ⅩD第一法，用溶出度测定第二法装置，以900 ml 水为溶出介质，温度为（7.0 ±0.5）℃，转速为 50 r/min，依法操作，经 1、4、8 h分别取溶液5 ml，滤过，并及时补充相同温度5 ml 水。溶液用滤膜过滤，精密量取 1、4、8h 续滤液各 2.5、1.0、1.0 ml 至 5 ml量瓶中，分别加入0.005 mol/L 硫酸铜溶液0.6 ml，用水定容至刻度。在240 nm 波长处测定吸收度，计算累积释放度。

2.4 枸橼酸钾缓释片的处方优化

通过预实验，初步确定硬脂酸为枸橼酸钾缓释片的缓释材料，滑石粉为润滑剂。参考《中国药典》2010 版[8]中氯化钾缓释片的标准，枸橼酸钾缓释片的释放度标准设计为：1h 累积释放量为10%～35%，4h 为30%～70%，8h 为70%～90%。

2.4.1 硬脂酸用量对药物释放的影响分别选用枸橼酸钾与硬脂酸的质量比为 1∶1、1∶1.25、1∶1.5，按照“2.2”项下方法制备缓释片，测定释放度，并以累积释放百分率为纵坐标，时间为横坐标，绘制药物累积释放百分率-时间曲线，结果见表2和图1。

表2 枸橼酸钾与硬脂酸不同比例对释放度的影响

2.4.2 熔融温度的筛选 固定其余条件，分别在70、75、80℃下，按照“2.2”项下方法制备缓释片，测定释放度，熔融温度对药物累积释放百分率-时间曲线见图2。

2.4.3 颗粒大小的筛选 固定硬脂酸的用量和熔融温度，分别选用＞16 目、16～24 目、＜24 目的颗粒，按照“2.2”项下方法制备缓释片，测定释放度，不同粒度对药物累积释放百分率-时间曲线见图3。

3 讨论

熔融法是常用的制备缓释制剂的方法。通过溶蚀和孔道扩散控制药物的释放。硬脂酸属于蜡质材料，熔点较低，在一定温度下可以熔融。利用此特性，趁热加入药物，充分混匀，将药物包裹在其中，随着硬脂酸的不断溶蚀和药物从孔道的持续释放，发挥缓释作用。

硬脂酸与枸橼酸钾的比例在1∶1.25 时，可达到比较理想的缓释效果。硬脂酸用量过少，药物包裹不完全，用量过大，药物在设计的时间无法溶出，不能发挥应有的疗效。

制备工艺中熔融温度对缓释片的释放度有很大的影响。温度不能过低，过低时硬脂酸熔融不充分，与药物混合不均匀，包裹药物不完全，制备出的枸橼酸钾片易出现突释。试验数据显示，熔融75℃以上时，随着温度的升高，药物的不同时间段的释放度变化趋势接近，且制备出的缓释片、体外释放度均符合设计要求，故选择熔融温度为75℃。

选用不同粒度的颗粒压片，对释放速率的影响亦有所不同。综合试验结果和设计要求，选择16～24 目的颗粒压片。由图3 可知，以小粒度颗粒压的缓释片，对释放后期的影响更为明显。可能由于粒径的减少，药物与渗入的水分接触面积增大，随着硬脂酸的不断溶蚀，药物更容易从孔道中释放出来。

[1]叶章群.泌尿系结石研究现况与展望[J].中华实验外科杂志,2005,22(3):261-262.

[2]刘超荣,白先忠.枸橼酸钾对泌尿系结石患者骨密度影响的研究进展[J].医学综述,2008,14(16):2456-2458.

[3]郭正辉,尹心宝,黄健.枸橼酸钾缓释片治疗伴低枸橼酸尿症的上尿路结石疗效观察[J].广东医学,2008,29(9):1569-1570.

[4]易延华,白先忠,莫曾男,等.枸橼酸钾防治泌尿系结石的研究新进展[J].广西医学,2007,29(9):1379-1381.

[5]张春燕,王洪光,周金辉,等.枸橼酸钾骨架缓释片的研制[J].齐鲁药事,2007,26(5):302-303.

[6]李丽杰,王洪光.Cu2+络合物紫外法测定枸橼酸钾的含量[J].药物分析杂志,2008,28(1):146-148.

[7]孟静,蒋琳兰.硫酸铜络合法测定枸橼酸钾含量[J].现代生物医学进展,2009,9(24):4770-4774.

[8]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2010:1014.