三维适形放疗联合NP方案治疗老年非小细胞肺癌87例

陈卫东 (湖北省肿瘤医院，湖北 武汉 430000)

随着我国逐步步入老龄化社会和肺癌发病率的上升，高龄肺癌患者也逐渐增加。根据患者的一般情况选择适合的治疗方法，有效控制疾病的同时改善患者的生存质量，提高肿瘤局部控制显得尤其重要。三维适形放射治疗是近年来发展起来的一项新型放射治疗技术。本研究采用三维适形放疗同步联合长春瑞滨加顺铂方案治疗老年非小细胞肺癌(NSCLC)患者87例，疗效较好且不良反应轻。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2007年8月到2010年8月本院收治的87例老年NSCLC患者，男51例，女36例。年龄70～83岁，中位年龄78.6岁，10例患者治疗时年龄＞80岁，均经病理学(纤维支气管镜检)或细胞学 (痰脱落细胞或穿刺细胞学)诊断证实，鳞癌49例，腺癌31例，腺鳞癌7例。中央型57例，周围型30例。KPS≥70分，确诊前半年体重减轻小于原体重的5%，无严重心肝肾病史，经外科会诊认为不适合手术或患者拒绝手术而接受治疗。患者治疗前均进行腹部B超、头颅、肺CT及放射性核素骨扫描，按照2002年国际抗癌联盟 (UICC)TNM分期标准临床分期为ⅢA～ⅢB期 (纵隔淋巴结的判断依据胸部CT，最小径≥1.5 cm视为阳性)。治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。无其他恶性肿瘤病史。且均有可测量病灶，可依据胸部CT评价疗效。治疗过程中有转移或者进展以致不能完成治疗计划者剔除观察。放疗中出现4级血液学毒性者恢复到3级以下继续治疗，3级以上的食管炎发生者恢复到2级以下继续治疗，PaO2下降到10 mmHg或者体温高于38℃者停止治疗至恢复为止。出现发热性WHO 3级白细胞减少，使用G-CSF治疗升高到2级继续治疗。

1.2 治疗方法 患者取仰卧位，双臂抱头，采用负压成形垫和放疗模拟定位床架固定患者，行螺旋CT平扫，病变区扫描间距为5 mm，图像信息经磁盘传至三维治疗计划系统，由放疗科医师与物理师共同勾画靶区和危及器官，完成解剖影像的三维重建。CT扫描中纵隔淋巴结均勾画大体肿瘤体积(GTV)，PTV在GTV的基础上直接周扩0.5 cm，按95%等剂量曲线包绕PTV靶区，经剂量体积直方图进行评估，尽可能保护脊髓、正常肺组织、心脏等重要器官。采用10 MV-X线等中心非共面5～6个野照射，常规分割照射:2 Gy/次，5次/w，总剂量50～60 Gy。GTV定义为CT短径＞10 mm的原发肿瘤或者阳性淋巴结灶。临床靶体积 (CTV):鳞癌 (中心型肺癌为主)为GTV加6 mm的扩充区，中心型肺癌近支气管处外放1.5 cm;腺癌 (以周围型肺痛为主)为GTV加8 mm的扩充区。在勾画GTV时，应注意肿瘤获得良好剂量分布和放射毒性之间的平衡，如果患者的肺功能很差或GTV较大，则适当缩小GTV的扩充范围。所有病例均不行预防性淋巴结照射。根据患者的肺功能状况及呼吸幅度，适当加大患者上下PTV的外扩范围，最大至GTV外10～15 mm。

勾画靶区和重要脏器的位置，采用旋转弧形照射或用4～6个非共面固定适形野照射，通过剂量体积直方图 (DVH)进行靶体积、危及器官的剂量优化。正常组织不超过其最大照射耐受剂量，其中脊髓照射剂量10 cm≤45 Gy，肺V20＜30%;食管最大剂量点＜50 Gy，全食管的受量＜30 Gy;心脏1/3体积≤60 Gy，2/3体积≤45 Gy。

所有患者放疗前给予长春瑞滨和顺铂增敏，用药方法:长春瑞滨25 mg/m2，第1、8天，静脉注射;顺铂40 mg/m2，第1、2天，静脉注射，2～3个周期进行3 w。然后接受三维适形放疗50～60 Gy(2 Gy/fraction，约6 w)，放疗同步静脉应用顺铂和长春瑞滨，1次/w至放疗结束。放化疗结束后继续NP方案维持3 w。化疗前后检查血、尿、肝、肾常规、心电图等，化疗开始后隔日检查血常规。Ⅳ°骨髓毒性应用GCSF及抗生素。

1.3 观察指标 放疗结束时、放疗后1个月及此后的每3个月复查胸部CT，并进行常规体检。

治疗结束2个月进行疗效评价。近期疗效评定标准按1981年WHO实体瘤疗效评定标准〔1〕，按照病灶退缩情况评价放疗疗效:分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定(SD)和进展 (PD)。化疗毒性按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现及分级标准观察评价，分为0～Ⅳ级。正常组织急性期 (≤90 d)或慢性 (＞90 d)放疗反应按美国肿瘤放射治疗协作组 (RTOG)标准评价。急性放射性肺炎按照SWOG毒性标准评价。生活质量评定依据KPS评分法〔2〕，治疗前、后计分，降低≥10分为下降，变化在10分内为稳定。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件，生存率计算用Kaplan-Meier法并Log-rank法检验差异。

2 结果

2.1 治疗情况 随访日期截止于2011年1月31日，随访率95.33%，随访时间12～60个月，中位随访期33个月。失访5例，失访者生存期计算至末次随访日。根据WHO肿瘤近期临床评价方法，诱导治疗后反应率为57.5%，部分患者根据情况予以化疗药物减量治疗。全组治疗后CR 11.5%(10/87)，PR 67.8%(59/87)，SD 12.6%(11/87)，PD 7例。总有效率 (CR+PR)为79.3%，临床获益率为91.95%。中位生存期17个月，平均生存期24个月，疾病进展时间11.5个月。1、2、3年生存率分别为66.24%、48.7%、21.50%，见图1。进一步分析发现T3期患者58例，T4期患者29例，1年生存率分别为74.3%和33.3%(P=0.03)。Ⅲa期患者61例，Ⅲb期患者26例，1年生存率分别为100%和39.0% (P=0.000 6)。治疗前无体质量下降者81例，合并体质量下降者6例，1年生存率分别为93.1%和0，经Log-rank检验有显著差异，因远处转移者49例，因原发灶复发者19例。

本研究中所有的病例均全部完成治疗计划。在化疗诱导治疗过程中有5例患者因血液系统毒性作用，长春瑞滨在第3周时，每次剂量减为10 mg/m2。1例患者因出现Ⅲ°骨髓抑制而使放疗时间延长5 d。局部症状缓解情况为:能明显改善局部晚期NSCLC患者的胸痛、血痰、气短及上腔静脉综合征(SVCS)等临床症状。

图1 总生存曲线

2.2 不良反应 早期毒性反应主要为放射性食管炎、胃肠道反应和骨髓抑制。依据临床症状，21例发生2级以下放射性食管炎;依据影像学检查，18例放疗结束后半年内出现局灶性放射性肺炎。急性副反应中24.1%的患者出现急性放射性食管炎，3例3～4级急性放射性食管炎发生。55.1%的患者出现胃肠道反应，经过格拉司琼、地塞米松及奥美拉唑治疗后均能缓解。58.6%的患者出现白细胞下降，其中1例出现Ⅲ°骨髓抑制。无治疗相关性死亡。见表1。

表1 患者毒副反应情况(n)

3 讨论

NSCLC的发病率占肺癌总数的75% ～80%。对于年龄≥75岁的老年患者，多伴有器质性疾病不能耐受手术或拒绝手术，治疗主要以化疗、放疗为主〔3〕。研究显示，长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇类药物为治疗老年NSCLC的标准药物。嵇晓艳等〔3〕研究显示，与最佳支持治疗相比，含铂类化疗方案治疗晚期NSCLC可以延长生存期，改善生活质量;MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)研究表明〔4，5〕，对于老年非小细胞肺癌患者而言，两药联合化疗组与年轻患者组相比，在疾病进展期、缓解率、生命质量和生存率等方面无明显差别，仅联合方案的毒性反应稍高于单药组。根据大样本量随机临床研究结果，内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和吉非替尼也是积极治疗的1线推荐药物。Ready等〔6〕认为目前治疗局部晚期NSCLC的最好方法是化疗加放疗的综合治疗，有互相协同、互相补充、互相加强的作用。化疗与放疗同时应用，既可增加肿瘤对放射线的敏感性，又同时可控制远处转移。基于以上国内外相关研究结果，本课题选择了相对于普通放疗副反应较小的三维适形放疗联合铂类单药化疗治疗年龄≥70岁的老年NSCLC患者。

三维适形放疗(3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)是一种高精度的放射治疗。它利用CT图像重建三维的肿瘤结构，通过在不同方向设置一系列不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，使得高剂量区的分布形状在三维方向(前后、左右、上下方向)上与靶区形状一致，同时使病灶周围正常组织的受量降低。肿瘤放疗的理想境界是只照射肿瘤而不照射肿瘤周围的正常组织。随着计算机技术和肿瘤影像技术的发展，产生了肿瘤及其周围正常组织和结构上的虚拟三维重建及显示技术。在三维计划系统中，可以在基于病人实体的虚拟图像上通过计算得出剂量分布的真实情况，对照射效果进行适时的评价并进行优化。这样就改善了放疗计划实施过程的精确性，最大程度的照射肿瘤，最好的保护肿瘤周围的正常组织。

三维适形放疗是目前放射治疗的主流技术，适用于绝大部分的肿瘤，特别是在脑肿瘤、头颈部肿瘤(包括喉癌、上颌窦癌、口腔癌等)、肺癌、纵隔肿瘤、肝肿瘤、前列腺癌等方面疗效显著。NP方案是临床常用的治疗晚期NSCLC的有效方案。21 d长春瑞滨和顺铂对放疗诱导治疗有效率达57.5%，与Scagliotti等报道的44%接近，比Huber等报道的36.6%更好，显示该联合化疗在老年肺癌中较单药顺铂更有效。且长春瑞滨有放疗增敏作用，能加强对肿瘤细胞的毒作用，放化疗结合能维持较长的有效期。考虑到老年肺癌患者的特殊性，在尽可能降低放疗毒副反应的同时达到消灭肿瘤细胞的目的，本研究采用的三维适形放疗靶区仅包括了胸部CT所示的可见肿瘤病灶，未行引流淋巴结区域的预防照射。本研究结果显示，主要毒副反应表现为放射性食管炎、轻度胃肠道反应和Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制。2级放射性食管炎的发生率为19.4%，未见3、4级放射性食管炎发生。胃肠道反应以恶心、呕吐为主，经格拉司琼、地塞米松和奥美拉唑治疗后可以缓解，且不影响放疗进程，无4级胃肠道反应。血液学毒性反应中较明显的是骨髓抑制，30.6%的患者出现白细胞下降，其中1例出现3级骨髓抑制，经升白治疗后缓解，不影响放化疗进程。本研究未见急性放射性肺炎发生。78例患者无治疗相关性死亡。总之，1级毒副反应中除放射性食管炎及胃肠道反应较多外，2～4级毒副反应发生率均较低。牛德森等〔7〕研究显示对于不能或拒绝行手术治疗的老年晚期非小细胞肺癌患者，三维适形放疗联合单药顺铂化疗显示出其良好的近期疗效，并具有安全性，毒副反应可以耐受。与本研究结果相同。

放、化疗综合治疗作为标准治疗模式用于提高局部控制率和降低晚期肺癌远处转移，已被沿用多年。国内外均有报道同步放化疗治疗局部晚期NSCLC疗效明显好于单纯放疗，且不良反应差别无统计学意义。近年，研究表明与序贯放化疗相比，同期治疗在总的有效率上优于序贯放化疗，且治疗时间更短。多家治疗中心在2005年第2届中国肺癌高峰共识会议〔7〕上曾达成共识:如果患者能耐受，放疗和化疗同步治疗的疗效优于序贯治疗，但患者必须是预后良好型(KPS≥70，体质量减轻≤5%)〔7〕。本研究对87例Ⅲ期NSCLC患者给予三维适形放疗和NP方案同期化疗，结果87例患者全部如期完成适形放疗。本研究中患者放射性食管炎、放射性肺炎、肝肾功能异常发生率均较低，且程度较轻，均未影响到患者的整体治疗。可能由于患者年龄偏大，对化疗的毒副作用耐受差，有58.6%的患者出现白细胞下降，G-CSF经过升白治疗后，骨髓抑制好转。

治疗过程中及治疗后复查胸部CT示，放疗期间病灶没有明显缩小或完全消失，而在治疗后2个月内效果最为理想。

目前，许多人认为老年肺癌患者对放化疗耐受性差不应进行积极治疗，但研究表明选择恰当的治疗方案至关重要〔8～10〕。本研究证明三维适形放疗联合小剂量顺铂治疗年龄≥70岁的老年NSCLC疗效较好，毒性反应轻，耐受性好，能提高肿瘤的局部控制率，改善生存质量，值得进一步临床观察与应用，远期疗效及生存分析有待进一步追踪随访和深入分析。

1 Baas P，Belderbos JS，van den Heuvel M.Chemoradiation therapy in nonsmall cell lung cancer〔J〕.Curr Opin Oncol，2011;23(2):140-9.

2 Hallqvist A，Wagenius G，Rylander H，et al.Concurrent cetuximab and radiotherapy after docetaxel-cisplatin induction chemotherapy in stageⅢNSCLC:satellite-a phaseⅡstudy from the Swedish Lung Cancer Study Group〔J〕.Lung Cancer，2011;71(2):166-72.

3 嵇晓艳.吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.中国现代药物应用，2008;10(2):61-2.

4 Segawa Y，Kiura K，Takigawa N，et al.PhaseⅢ trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemotherapy with mitomycin，vindesine，and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer:OLCSG 0007〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(20):3299-306.

5 Gridelli C，Perrone F，Cigolari S，et al.The MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)phaseⅢtrial:gemcitabine+vinorelbine vs vinorelbine and vs gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients〔C〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2010;20:230.

6 Ready NE，Vokes EE.Induction or consolidation systemic therapy in the multimodality treatment of unresectable locally advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，2010;42(1):65-9.

7 Gridelli C，Maione P，Rossi A，et al.Treatment of advanced non-smallcell lung cancer in the elderly〔J〕.Lung Cancer，2009;66(3):282-6.

8 许 淼，张丽萍.吉西他滨联合顺铂治疗老年中晚期非小细胞肺癌临床观察〔J〕.中国社区医师，2008;24(10):26.

9 Guckenberger M，Wilbert J，Richter A，et al.Potential of adaptive radiotherapy to escalate the radiation dose in combined radiochemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011;79(3):901-8.

10 李国文，郭跃信.三维适形放射治疗70岁以上老年人非小细胞肺癌48例临床观察〔J〕.中华老年医学杂志，2007;26(9):653-5.