白介素－2联合干扰素与单用白介素－2治疗晚期肾癌疗效的Meta分析

韩卫军，李允利，王金万，吴建国

肾癌约占所有恶性肿瘤的2%，其发病率在男性居第6位。其中约30%的患者在疾病诊断时即为晚期转移性肾癌，约50%的局限性前列腺癌患者会进展为晚期肾癌。晚期肾癌患者的中位生存时间约为10个月，5年生存率约为15%［1］。由于肾癌具有多药耐药基因，对放射治疗和化学治疗不敏感，晚期肾癌的治疗手段很有限，因此生物治疗目前备受关注［2］。生物制剂白介素－2(IL－2)和α－干扰素 (IFN－α)被公认为晚期肾癌的常用免疫治疗药物。一些研究表明与IL－2联合IFN－α相比，单用高剂量的IL－2毒性反应更低，且两组的有效率和生存率相似［3－5］。为此，本研究检索了国内外相关的随机对照试验，用Meta分析的方法定量评价IL－2联合IFN－α与单用IL－2治疗晚期肾癌的疗效和安全性，为晚期肾癌的临床治疗提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 (1)研究类型:随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT)或是半随机对照试验 (quasirandomized controlled trial，qRCT)，包括Ⅱ期和Ⅲ期 RCT。(2)研究对象:①细胞学或是病理学证实为肾癌的患者;②肾癌转移患者，或是局部晚期无法手术切除患者;③重要脏器功能基本正常;④受试对象种族、国籍、地域、年龄不限;⑤排除对生物制品有过敏史及过敏体质者、孕妇及哺乳期妇女;⑥排除失访率＞20%的文献。 (3)干预措施:①IL－2联合IFN－α治疗;②单用IL－2治疗。 (4)测量指标:有效率(response rate)、1年病死率 (deaths at one year)。

1.2 检索数据库和检索词的选择 数据库:Cochrane Library(2010年第4期之前)，PubMed(1966.01—2010.10)，Embase(1974.01—2010.10)，中国生物医学文献数据库 (CBM，1978.01—2010.10)，中文科技期刊全文数据库 (CSJD，1989.01—2010.06)，中 国 期 刊 全 文 数 据 库 (CJFD，1994.01—2010.10)。同时还检索全球重要的学术机构网站ASCO、ESMO、CSCO，追查已纳入文献的参考文献。英文检索词为 Interleukin－2、IL －2、Interferon、IFN、renal cancer、carcinoma of renal、kidney neoplasms、immune therapy、biological therapy。中文检索词为肾癌、肾脏肿瘤、IL－2、IFN、白介素、干扰素。

1.3 文献筛选及资料提取 由两位研究者独立阅读所获文献的题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定其是否真正符合纳入标准，对有分歧而难以确定是否纳入的文献，通过讨论或由第三研究者决定其是否被纳入。由两位研究人员独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取，填写资料提取表格，并交叉核对提取的资料，缺乏的资料通过与临床试验的负责人联系予以补充。对于重复发表的文献选取报道较新和较全面的文献。

1.4 文献质量评价 按照Cochrane5.0系统评价手册评价纳入RCT的方法学质量，包括:随机分配方案、盲法实施、结果数据的完整性、选择性结果报道偏倚、其他偏倚。由两位研究者独立评价文献质量，如遇分歧而难以确定时通过讨论或联系原文作者确定。

1.5 统计学方法 采用国际Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0统计软件。计数资料采用风险比 (risk ratio，RR)，各效应量均以95%可信区间 (confidence interval，CI)表示。分析临床异质性，根据可能原因划分亚组，如亚组内各研究间有统计学同质性 (I2＜50%，P＞0.1)，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析;反之，各研究间存在统计学异质性 (I2＞50%，P＜0.1)，若无明显临床异质性，可采用随机效应模型进行分析，如存在明显的临床和方法学异质性，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检数据库，再经去重后共获得相关文献183篇，通过阅读题名、摘要，排除非随机对照试验、重复发表、综述、非临床试验、读者来信及不相关的文献146篇，剩余37篇文献，通过阅读全文进一步确定，最终有6篇RCT符合纳入及排除标准。纳入各研究的试验组和对照组基线具有可比性。各纳入研究的基本情况见表1。

2.2 纳入文献方法学质量评价 纳入文献方法学质量详见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价Table 2 Quality evaluation of included studies

表1 纳入研究的基本情况Table 1 Characteristic of the included randomized controlled trials

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 6篇研究均报道了有效率［4］，Meta分析结果显示:IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌在有效率方面差异无统计学意义〔RR=1.35，95%CI(0.59，3.09)〕，纳入研究间存在统计学异质性 (I2=69%，P=0.006)。提示与单用IL－2相比，联合用药并不能降低患者的有效率 (见图1)。

按照IL－2的剂量分亚组，结果提示与单用高剂量IL－2相比，常规剂量的IL－2联合IFN－α组的有效率低于高剂量IL－2组，两组差异有统计学意义〔RR=2.11，95%CI(1.14，3.90)〕，纳入研究间无异质性 (I2=0%，P=0.58);亚组分析也表明:与单用IL－2相比，相同剂量的IL－2联合IFN－α治疗并不能提高患者的有效率，两组差异有统计学意义〔RR=1.09，95%CI(0.35，3.39)〕，纳入研究间有异质性 (I2=66%，P=0.03)，采用随机效应模型分析 (见图2)。

纳入研究包括Ⅱ期和Ⅲ期RCT，根据临床研究的分期进行亚组分析。Ⅱ期RCT的Meta分析结果显示:IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌在有效率方面差异无统计学意义〔RR=1.68，95%CI(0.84，3.37)〕，纳入研究间无统计学异质性 (I2=0%，P=0.78);Ⅲ期RCT的Meta分析结果显示:两组在有效率方面差异无统计学意义〔RR=0.91，95%CI(0.14，5.83)〕，纳入研究间存在统计学异质性 (I2=93%，P=0.0003)，采用随机效应模型分析 (见图3)。

2.3.2 1年病死率 5篇研究均报道了1年病死率［4］，Meta分析结果显示:IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比，治疗晚期肾癌在1年病死率方面差异无统计学意义〔RR=0.90，95%CI(0.72，1.12)〕，纳入研究间无统计学异质性 (I2=0%，P=0.89)。提示与单用IL－2相比，联合用药并不能提高患者的1年病死率，采用固定效应模型分析 (见图4)。

图1 IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌有效率的Meta分析Figure 1 The Meta analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate

图2 IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌有效率的亚组分析 (剂量)Figure 2 The subgroup analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate(dose)

图3 IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌有效率的亚组分析 (研究类型)Figure 3 The subgroup analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate(research type)

图4 IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌1年病死率的Meta分析Figure 4 The subgroup analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on deaths at one year

3 讨论

IFN是目前免疫治疗肾癌常用的生物制剂，它对机体功能状态好、原发灶已切除、转移灶集中在肺的肾癌有效率可达44%［11］。IL－2是目前研究最广泛的细胞因子，它是机体复杂的免疫调节和反应系统中最重要的淋巴因子之一，活性显著，可以刺激局部或全身的免疫应答［12］。本研究用Meta分析的方法定量评价IL－2联合IFN－α与单用IL－2相比治疗晚期肾癌的疗效，结果显示:IL－2联合IFN－α并不能改善有效率和病死率;亚组分析显示:与IFN－α联合常规剂量的IL－2相比，高剂量的IL－2可能提高患者的有效率。本研究结果与最近发表的EORTC GU 30012结果相似，该研究也提示联合用药并无优越性，该研究是一项多中心大样本的RCT，共有来自8个国家的50个中心参与，该研究共纳入1 006例接受初始治疗的晚期肾癌患者，502例患者接受IFN－α治疗，504例患者接受IFN－α、IL－2及氟尿嘧啶联合治疗，中位随访时间为37.2个月，IFN－α组的OS(overall survival，OS)为18.8个月，联合用药组的OS为18.6个月，结果提示两组总生存期无明显差异，作者最后还指出虽然联合用药并没有改善患者的OS和无疾病进展生存期 (progression－free Survival，PFS)，但是能缓解某些患者的症状，哪些患者能从免疫治疗中受益是当前研究迫切需要解决的问题［1］。生物治疗能否延长所有晚期肾癌患者的生存期尚不明确，最近发表的一篇Ⅲ期RCT评价了低剂量IFN－α联合IL－2维持治疗转移性肾癌的疗效，这是第一篇评价晚期肾癌维持免疫治疗的RCT，该研究共纳入183例患者，88例患者在疾病进展后接受维持治疗，95例患者在疾病进展后终止治疗 (对照组)，随访中位时间为53.9个月，两组在OS方面差异无统计学意义，维持治疗组为14.5个月，对照组为15.5个月［13］;提示并不是所有的晚期肾癌患者都能从IFN、IL－2治疗中获益，因此需要寻找肾癌分子标志物来预测其预后，随着个体化治疗时代的到来，肾癌分子标志物的研究将是今后预后分析的研究热点。

本研究纳入的研究均为RCT，纳入的研究中只有2篇研究随机分配方法充分［9］。由于无法实施盲法，所以本研究所纳入文献测量偏倚和实施偏倚的可能性很大。有2篇研究没有计划书 (protocol)［9］，联系作者没有得到回应，因此无法判断是否存在报道性偏倚和其他潜在的偏倚。建议以后的研究都能按照美国医学会杂志 (JAMA)推荐的临床研究清单全面报道研究方法及研究结果［14］。

本研究可能存在的局限性:(1)纳入的6篇RCT中4篇为Ⅱ期临床研究，2篇为Ⅲ期临床研究，Ⅱ期研究样本量均较小，由于Meta分析是二次研究，因此会受限于原始研究固有的一些潜在偏倚;(2)纳入研究的患者其基本特征不全相同，影响疗效的因素有临床分期、病理类型、治疗方法、瘤体的大小、淋巴结转移及其他临床预后因素，肾癌患者的预后因素是多方面的，目前国内外学者公认TNM分期是肾细胞癌预后最重要的危险因素。T1a期患者的5年生存率为97%，而T4期患者5年生存率为20%［15］。远处转移的患者1年生存率为50%，5年生存率为5% ～30%，10年生存率为0～5%［16］。已有研究表明切除肾脏原发灶可提高IFN或 (和)IL－2治疗转移性肾癌的疗效［17］，各研究采用的初始治疗不全相同，也可能会影响Meta分析结果;(3)纳入研究报道的测量指标多为有效率和病死率，很少有研究评价OS和PFS等终点指标，建议以后的研究应该关注其远期疗效。

当前研究证据可能表明与单用IL－2相比，IL－2联合IFN－α并不能改善晚期肾癌患者的有效率和病死率，而高剂量的IL－2治疗效果更佳。

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