来氟米特联合激素治疗过敏性紫癜性肾炎的随机对照试验

赵慧媛

过敏性紫癜性肾炎(HSPN)是常见的继发性肾炎，肾脏受累程度是本病预后的决定性因素。既往对临床表现为肾病综合征的HSPN患者，应用糖皮质激素联合免疫抑制剂，如环磷酰胺(CTX)、雷公藤多甙等治疗，取得了一定疗效，但仍有部分患者疗效欠满意。药物来氟米特(LEF)作为新型免疫抑制剂，在治疗狼疮性肾炎、IgA肾病和原发性肾病综合征方面均取得了良好的效果。本研究以环磷酰胺、雷公藤多甙为对照，观察来氟米特治疗表现为肾病综合征的HSPN的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2005年1月至2010年10月在我院肾内科住院的患者，所有病例诊断均符合以肾病综合征为临床表现的HSPN，共57例，男35例，女22例;年龄14～55岁，平均(22.5±11.2)岁，病程1～24个月，平均(9.6±5.8)月，治疗时间均≥6个月。所有病例均表现有皮肤紫癜，合并关节型20例，合并胃肠型39例，合并关节型加胃肠型6例。病理分型按照WHO1995年诊断标准:Ⅱ型(弥漫增生性肾小球肾炎轻度)10例，Ⅲ型(弥漫增生性肾小球肾炎中度)35例，Ⅳ(弥漫增生性肾小球肾炎重度)12例。

1.2 治疗分组 将57例患者随机分为3组，A组(LEF组)、B组(CTX组)、C组(雷公藤多甙组)，每组19例。3组病例在年龄、性别、病程、尿蛋白、尿红细胞计数、肝功能、肾功能、血白蛋白、血脂及病理类型等基础资料方面大体相同，无统计学差异，说明3组病例有可比性。见表1。

1.3 治疗方案 A组:口服来氟米特50 mg/d，3 d后20 mg/d维持，疗程至少6个月;B组:静脉滴注环磷酰胺8～10 mg/kg，每两周重复一次，6个月后改为0.8～1.0 g/次，每3个月一次，总量﹤150 mg/kg;C组:口服雷公藤多甙1 mg/(kg·d)，疗程至少6个月。3组患者均联用泼尼松1.0 mg/(kg·d)，6～8周后减量5 mg，以后每两周减量5 mg至30 mg/d，改为每四周减量5 mg至20 mg/d，再改为每六周减量5 mg至停药。

1.4 观察指标 治疗前和治疗6个月时检查血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、肝功能、肾功能、血脂。同时记录治疗期间出现的异常指标及不良反应。

1.5 疗效判断 完全缓解:临床症状和体征消失，尿蛋白﹤0.4 g/24 h，血白蛋白恢复正常，尿红细胞计数≤3个/Hp，肾功能正常;部分缓解:临床症状和体征明显好转或消失，尿蛋白下降≥50%基础值，血白蛋白30～35 g/L，尿红细胞计数下降≥50%基础值，肾功能好转;无效:临床症状和体征无明显好转，尿蛋白下降﹤50%基础值或无变化，血白蛋白﹤30 g/L，尿红细胞计数下降﹤50%基础值或无变化，肾功能无明显好转。1.6 统计学方法 用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 3组患者的基础资料比较(±s)

表1 3组患者的基础资料比较(±s)

项目 A组(n=19) B组(n=19) C组(n=19)110.6±20.3 106.2±18.6 108.9±22.9 22.0±12.1 21.8±10.4 23.9±13.6性别(男/女) 12/7 11/8 12/7病程(月) 8.9±5.2 10.2±4.8 9.3±6.4尿蛋白定量(g/24 h) 4.8±1.2 4.6±1.3 4.5±1.4尿红细胞计数(个/Hp) 120.7±40.3 116.8±38.6 125.7±45.6血白蛋白(g/L) 22.8±3.6 20.6±2.9 21.5±4.2血总胆固醇(mmol/L) 9.1±2.5 8.9±2.3 9.0±2.6血肌酐(μmol/L)年龄(岁)

2 结果

2.1 3组治疗前、治疗6个月时各项检测指标比较

2.1.1 24 h尿蛋白定量 A组患者治疗前为(4.8±1.2)g/24 h，治疗6个月后下降到(1.1±0.9)g/24 h;B组患者治疗前为(4.6±1.3)g/24 h，治疗6个月后下降到(1.5±1.0)g/24 h;C组患者治疗前为(4.5±1.4)g/24 h，治疗6个月后下降到(2.4±1.1)g/24 h。3组治疗前后均有统计学差异(P＜0.05)。治疗后的尿蛋白定量进行组间比较，A组与B组无统计学差异(P＞0.05)，C组与A/B组有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

2.1.2 尿红细胞计数 A组患者治疗前为(120.7±40.3)个/Hp，治疗6个月后下降到(11.4±2.9)个/Hp;B组患者治疗前为(116.8±38.6)个/Hp，治疗6个月后下降到(12.7±2.7)个/Hp;C组患者治疗前为(125.7±45.6)个/Hp，治疗6个月后下降到(32.4±6.4)个/Hp。3组治疗前后均有统计学差异(P＜0.05)。治疗后的尿红细胞计数进行组间比较，A组与B组无统计学差异(P＞0.05)，C组与A/B组有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

2.1.3 血白蛋白 A组患者治疗前为(22.8±3.6)g/L，治疗6个月后上升到(33.1±4.6)g/L;B组患者治疗前为(20.6±2.9)g/L，治疗6个月后上升到(31.8±5.2)g/L;C组患者治疗前为(21.5±4.2)g/L，治疗6个月后上升到(27.0±4.1)g/L。3组治疗前后均有统计学差异(P＜0.01)。治疗后的尿红细胞计数进行组间比较，A组与B组无统计学差异(P＞0.05)，C组与A/B组有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前、治疗6个月后24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数和血白蛋白变化(±s)

表2 3组患者治疗前、治疗6个月后24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数和血白蛋白变化(±s)

项目 A组(n=19)B组(n=19)C组(n=19)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后24 h尿蛋白定量(g/24 h) 4.8±1.2 1.1±0.9 4.6±1.3 1.5±1.0 4.5±1.4 2.4±1.1尿红细胞计数(个/Hp) 120.7±40.3 11.4±2.9 116.8±38.6 12.7±2.7 125.7±45.6 32.4±6.4血白蛋白(g/L) 22.8±3.6 33.1±4.6 20.6±2.9 31.8±5.2 21.5±4.227.0±4.1

2.2 3组疗效比较 治疗6个月后，A组完全缓解率为42.1%(8/19)，部分缓解率为36.8%(7/19)，总有效率为78.9%(15/19);B组完全缓解率为42.1%(8/19)，部分缓解率为31.6%(6/19)，总有效率为73.7%(14/19);C组完全缓解率为15.8%(3/19)，部分缓解率为21.1%(4/19)，总有效率为36.8%(7/19)。组间疗效比较:A组与B组无统计学差异(P＞0.05)，C组与A/B组有统计学差异(P＜0.05)。见表3。

表33组疗效比较(例，%)

2.3 不良反应 A组有2例出现转氨酶升高，有1例出现轻微皮疹，有2例出现轻度白细胞减少;B组有6例出现转氨酶升高，3例出现白细胞减少，6例出现胃肠道反应，1例出现月经异常，1例出现脱发;C组有1例转氨酶升高，2例白细胞减少，1例月经异常。

3 讨论

过敏性紫癜是一种由免疫复合物介导的系统性坏死性小血管炎，HSPN是指过敏性紫癜时肾实质受累，其发病机制主要为体液免疫异常，同时存在T细胞功能紊乱和多种促炎症因子失调，免疫复合物通过激活补体而发挥作用[1]。HSPN患者的临床类型和病理改变程度与治疗效果和预后有密切联系。出现大量蛋白尿、肉眼血尿、高血压、肌酐水平较高、肾脏病理改变较严重者预后较差[2]，其中，持续大量蛋白尿是影响预后的重要因素。因此，对于表现为肾病综合征的HSPN患者需给予积极治疗，控制病情，改善预后。糖皮质激素具有抑制免疫和控制炎症作用，是目前治疗原发性肾病综合征的首选药物，但单独应用于治疗HSPN疗效欠佳。联合使用免疫抑制剂如CTX、雷公藤多甙后，疗效改善，但其中仍有部分无效者。

LEF是一种新型免疫抑制剂，口服吸收迅速，生物利用度高，可通过抑制嘧啶合成，使B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖都停止在G1期，从而抑制由淋巴细胞介导的细胞和体液免疫反应，减少抗体和淋巴因子的合成和分泌[3，4]。此外，LEF可通过抑制核因子kB的活化与转化，阻止淋巴细胞的信号传递及核转录，阻止细胞增殖，对淋巴细胞的其他信号传递过程，如对多种蛋白酪氨酸激酶活化的抑制，可在淋巴细胞信号转导的早期阻止特异性和非特异性的T淋巴细胞活化。基于以上独特的免疫抑制作用，使其近年来在器官移植、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病治疗中得到积极应用[5，6]。国内学者用 LEF治疗狼疮性肾炎、IgA肾病和肾病综合征均取得良好的效果，且不良反应轻微[7-9]。

本研究采用随机对照的方法，比较LEF、CTX与雷公藤多甙联合激素治疗表现为肾病综合征的HSPN的疗效与安全性。结果表明，LEF、CTX和雷公藤多甙均能显著减少HSPN患者的尿蛋白、尿红细胞，提高血白蛋白浓度，其中，LEF与CTX相比，疗效无统计学差异。但雷公藤多甙与LEF/CTX相比，疗效较差，差别有统计学意义。在不良反应方面，LEF和雷公藤多甙出现较少，而环磷酰胺出现较多。结合LEF、CTX和雷公藤多甙的疗效、不良反应及药品价格进行比较，雷公藤多甙虽然价格低，不良反应小，但疗效较差，CTX疗效较好、价格经济，但不良反应相对较大，而LEF疗效较好、价格适中、不良反应少，且给药方便。

综上所述，LEF是治疗表现为肾病综合征的HSPN的一种安全有效的药物，为本病的治疗提供了一种新的有效方法，但由于本研究观察时间仅6个月，其远期疗效以及其他不良反应还有待进一步观察。

[1]Nieponice A，Solettil L，Guan J，et al.Development of a tissue engineered vascular graft combining a biodegradable scaffold，muscle derived stem cells and a rotational vacuum seeding technique.Biomaterials，2008，29(7):825-833.

[2]Coppo R，Andrulli S，Amore A，et al.Predictors of outcome in Henoch-Schonlein nephritis in children and adults.Am J Kidney Dis，2006，47(6):993-1003.

[3]Alexander D，Friedrich B，Abruzzese T，et al.The active form of leflunomide，HNR1726，facilitates TNF-alpha and L-17 induced MMP-1 and MMP-3 expreession.Cell Physiol Biochem，2006，17(1-2):69-78.

[4]蔡晓萍，廖建萍.来氟米特治疗肾小球疾病临床观察.中国基层医药，2005，12(2):228-229.

[5]王泳.来氟米特的作用机制和临床应用.肾脏病与透析肾移植杂志，2004，13(2):188-191.

[6]Perdriger A，Mariette X，Kuntz JL，et al.Safety of inflixitab used in combination with leflunomide or azathioprine in daily clinical practice.J Rheumatol，2006，33(5):865-869.

[7]张凤山，赵阴环，孙铀，等.来氟米特治疗狼疮性肾炎的临床研究.中华风湿病学杂志，2002，6(4):282-284.

[8]张杰，何俊，李正良，等.来氟米特治疗IgA肾病的临床研究.中国实用内科杂志，2005，25(7):628-630.

[9]王成，娄探奇，唐骅，等.来氟米特治疗难治性肾病综合征60例临床研究.中国实用内科杂志，2005，25(12):1096-1098.