ATRA、ATO联合小剂量 HHT治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察

1 资料与方法

1.1 临床资料初诊 APL患者 24例，年龄均＜65岁。均按 FAB(法、美、英协作组)及 MICM(细胞形态学 +免疫分型 +细胞遗传学 +分子生物学分型)标准确诊。体能状况良好(ECOG指数 0～1)，无严重肝、肾疾病，亦无严重感染征象。初诊时均行细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学及分子生物学(PML/RARα)检测，其中 PML/RARa融合基因阳性 23例。将 24例患者随机分为两组，观察组 13例，中位年龄35(16～62)岁。对照组 11例，中位年龄 34(15～59)岁。两组一般资料及病情有可比性。

1.2 治疗方法 ①诱导治疗:两组均于形态学诊断后予 ATRA+ATO诱导治疗，同时待细胞遗传学和分子生物学诊断证实。ATRA用量为口服 45 mg/(m2◦d);0.1%ATO注射液 10 mg用 5%浓度葡萄糖500 ml稀释后每日滴注 1次，每次持续 3～4 h，连续用药，直至形态学检查提示CR。ATRA+ATO治疗开始后第 3天观察组静脉滴注HHT 2 mg/d，连用 7～10 d;对照组静脉滴注 NR 45 mg/(m2◦d)，共 3d。 ②巩固治疗:两组诱导治疗结束时接受细胞形态学检查，确定完全缓解(CR)时予巩固治疗:观察组采用 HA方案化疗:静脉滴注 HHT 2.5 mg/(m2◦d)、Ara-C 100 mg/(m2◦ d)，第 1～7天;对照组采用 DA方案化疗:静脉滴注 DNR 45 mg/(m2◦ d)、第 1～3天，Ara-C 100 mg/(m2◦ d)、第 1～7天。血象恢复后(约疗程结束后 21 d)行细胞形态学检查，可重复前一疗程方案。③中枢神经系统白血病的预防:诱导治疗结束前不行腰穿检查，诱导缓解后及每个巩固疗程前常规行脑脊液检查，并缓慢鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)10 mg、Ara-C 50 mg、地塞米松 5 mg。应用成分输血使血红蛋白＞70 g/L、血小板计数＞20×109/L，凝血指标异常及 DIC时输注新鲜冷冻血浆。

1.3 疗效观察中位随访时间为 25(1～72)周，根据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]评价疗效。诱导治疗及巩固治疗结束时行骨髓检查计算PML/RARa融合基因转阴率;观察不良反应发生情况;比较两组成分输血情况及治疗费用。

1.4 统计学方法采用 SPSS14.0软件。组间均数比较采用 t检验，率的比较采用 χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组诱导治疗后 25～40(31.1±4.7)d均获 CR(100%);对照组除 1例于确诊后24 h时死于颅内出血外，其余患者 27～44(34±5.5)d获 CR(90.9%)，两组 CR率及获 CR所需时间比较均无显著差异。

2.2 融合基因转阴率诱导治疗结束时观察组及对照组 PML/RARa融合基因转阴率分别为 69.2%(8/13)、60%(6/10);巩固治疗后分别为 100%(13/13)、90%(9/10)，两组比较均无显著差异。对照组 1例巩固治疗 2个疗程后融合基因仍为阳性者静脉滴注ATO 10 mg/d共 28 d，并于疗程第 4～10天加用 HHT 4 mg/d，疗程结束后融合基因转为阴性。

2.3 不良反应 ①高白细胞反应和分化综合征。诱导治疗中观察组和对照组白细胞高峰均值分别为22.26(3.01～89.16)×109/L和 20.28(2.69～69.37)×109/L，分别出现于治疗后 14(1～26)d和12(1～32)d，P均＞0.05。观察组及对照组分别有1例出现分化综合征。②白细胞减少和感染。诱导治疗期间观察组及对照组分别 2例(15.38%)、4例(40%)出现败血症(P＜0.05)，均经敏感抗生素治疗后感染获得控制。巩固治疗期间，观察组及对照组外周血中性粒细胞缺乏中位时间分别 11(7～15)d和 9.5(6～10)d，P＞0.05;分别有 6例(46.15%)、4例(40%)出现继发感染症状，以肺部感染及皮肤黏膜感染为主，经敏感抗生素治疗后感染获得控制。③非血液系统不良反应。诱导缓解期间，观察组及对照组分别有 6例(46.1%)、5例(50.0%)出现肝功能异常，P＞0.05;疗程中两组均未出现心脏及神经系统不良反应。

2.4 成分输血情况治疗期间观察组及对照组输注新鲜冷冻血浆总量分别为(970±808)、(1 100±981)ml，P＞0.05;输注血小板悬液总量分别为(28±16.2)、(67±45.8)U，P＜0.05。

2.5 治疗费用观察组及对照组医疗费用分别为(19 314±5 060)、(28 335±13 764)元，P＜0.05。

3 讨论

APL患者最严重的临床特征为出血倾向，其机理为血小板明显减少;早幼粒细胞颗粒含有的大量促凝物质释放后激活纤溶酶原，诱发及加重 DIC。近年来ATRA用于 APL的诱导治疗，研究显示其应用后 48 h患者凝血异常即可获得部分纠正[3]，从而大大减少了 APL诱导治疗中因出血导致的早期死亡(本研究24例患者，早期死亡仅 1例)。但研究发现，单独应用 ATRA的 DFS(无病生存率)维持时间较短，且存在高白细胞反应和分化综合征，亦影响治疗效果。此后国外多个研究组先后尝试 ATRA联合细胞毒药物化疗或序贯化疗，证实ATRA联合蒽环类药物治疗可提高 CR率、降低复发率[4，5]。这一研究结果促使 NCCN于 2006AML治疗指南中将 ATRA加蒽环类药物诱导作为 APL的推荐治疗方案并应用至今。

我国自 20世纪 90年代后期开始将 ATO用于复发难治的 APL患者，21世纪初逐步在初治的 APL中开展以 ATO为基础的诱导治疗[6]，2004年以来 ATO广泛应用于临床。近年来有不少研究采用 ATRA+ATO联合蒽环类药物诱导治疗 APL，取得较好效果(CR率 94.6%～96.9%)，达到 CR所需时间较单用ATRA组明显缩短，亦大大降低了高白细胞反应和维甲酸综合征的发生率。但蒽环类药物对骨髓的抑制较重，导致血制品输注较多，感染和使用抗生素的频率较高，因而治疗费用相对较高。因此，寻找和采用成本—效果最佳的治疗方案可能是解决这些问题并使我国 APL整体治愈率提高的重要途径之一。

文献报道，单用 ATRA、单用 ATO、ATRA+ATO联合治疗 APL的缓解率达 85%～95%。获 CR时间 ATRA组为 (44.5±15.6)d[7]，ATO组为(30.3士 7.4)d[6]，ATRA+ATO组为(25.3±3.9)d[8]。本研究结果显示，观察组及对照组缓解率及获 CR所需时间、融合基因转阴率及不良反应发生率均无明显差异，但诱导治疗期间观察组输注血小板悬液总量、败血症发生率及治疗所需的费用均明显低于对照组。证实小剂量 HHT联合 ATRA及 ATO治疗APL的疗效确切;其用于新诊断的 APL患者，不仅可取得分子生物学缓解，且不增加并发症发生率，患者依从性好，治疗费用低。本研究结果虽令人鼓舞，但需扩大病例数量加以验证。

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