乌司他丁对围术期患者凝血功能的影响

于 熙，田国刚，田 毅

(中南大学湘雅海口医院，海口市人民医院，海口 570208)

乌司他丁(UTI)是一种从人体尿液中提取出来的蛋白酶抑制剂，近年研究表明，UTI可通过多种机制在凝血方面纠正血液高凝状态，防止深静脉血栓(DVT)的形成，现将UTI对围术期患者凝血功能的影响综述如下。

1 围术期患者凝血功能特点

静脉血栓栓塞症包括两种类型:DVT和肺动脉血栓栓塞症(PTE)，DVT可发生于全身各静脉，以下肢深静脉为多。PTE常由下肢近端深静脉血栓脱落引起，病死率极高。有资料显示，人工髋、膝关节置换术后，有 41%～85%的患者发生 DVT，其中 0.1%～2.0%的患者发生致命性肺栓塞[1]。手术患者的术前术后制动、全身麻醉、老龄、肥胖、恶性肿瘤、中心静脉置管、慢性静脉瓣功能不全等均为 DVT的危险因素，手术或创伤刺激引起的炎症反应可直接导致血管内皮损伤，一方面炎症促进高凝状态，同时血栓形成中的物质也可引起炎症。凝血系统中的组织因子(TF)、中性粒细胞、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)及PARs家族子与炎症途径某些成分具有结构上的相似，且炎症与血栓形成同属宿主反应[2]。因此，抑制炎症反应可以纠正围术期凝血状态异常。

2 UTI对围术期凝血功能的影响

UTI能同时抑制多种蛋白酶类。最初被用于临床重症胰腺炎的治疗[3～5]。作为一种内源性物质，在许多组织器官中均有表达，主要经肾脏代谢。UTI能够同时抑制胰蛋白酶、磷脂酶A 2、透明质酸酶、弹性蛋白酶等多种水解酶的活性[6，7]。

2.1 UTI与炎症反应 研究证实，在炎症状态下，血浆游离的 UTI浓度较一般状态升高[8]。UTI可能通过影响细胞内信息传导通路上酶的活性促进抑制性炎症因子 IL-10的合成与分泌，从而阻止炎症反应，阻止内皮细胞凝血酶调节蛋白(TM)的表达下调，影响纤溶酶原激活因子抑制因子(PAl-1)的分泌;UTI可以影响细胞外信号调节激酶ERKl/2磷酸化，从而抑制TF在血液中 mRNA的表达及其在单核细胞中的活性[9]。UTI除具有蛋白酶抑制作用外，还对溶酶体膜有稳定作用，可抑制细胞因子和炎症介质的释放，清除氧自由基，保护内皮细胞，具有脏器保护作用;还能改善休克时的循环状态及灌注，用于治疗脓毒症引起的感染性休克有较好疗效。

2.2 UTI与凝血因子 Mimura等[10]将 UTI加入 V因子和α-凝血酶的混合剂中，可以抑制 α-凝血酶中的活性多肽，从而抑制其对V因子的激活作用。另有研究发现，UTI第二个Kunitz结构域能够影响凝血因子，尤其是 X因子活性，同时还可以抑制纤溶和血小板聚集[11]。X因子活性被抑制后，其抗凝效果可能比直接作用于凝血酶要好。在骨科大手术和体外循环心脏手术患者，UTI延长人血浆中 ATPP、PT、TT，可能机制为剂量依赖性竞争性抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷ因子和血浆血管舒缓素的释放[12]。

2.2.2 UTI与纤溶 研究显示，大剂量UTI用于大面积烧伤患者，可使血浆 D-二聚体及纤维蛋白原含量明显减低，血小板计数回升，AT-Ⅲ恢复活性防止 DIC的发生[13]。腹部手术中静脉给UTI 6 000 U/kg可以显著抑制纤溶酶—抗纤溶酶复合物 PIC及FDP[14]。韩琪等[15]研究UTI对肠源性脓毒血症大鼠纤溶系统影响发现，5×104U/kg的剂量可以降低大鼠血浆中 D二聚体和蛋白C，从而改善脓毒血症期间的继发性纤溶亢进，防止DIC的发生。但是，脓毒血症发展过程中蛋白C会大量消耗，12 h用药已经无法阻止其演变过程，所以治疗要尽早进行。

2.2.3 UTI与血小板 乐涵波等对行体外循环的患者在转流前、预充液及转流液中分别加入 UTI各 30万 U。在转流后 30 min和肝素中和后 10 min，UTI与对照组相比，血小板计数、血小板最大聚集率、血小板膜糖蛋白阳性表达量和平均荧光强度均有明显差异。提示UTI对血小板有保护作用。但亦有研究发现UTI对血小板的激活没有保护作用。王古岩等对 40位非体外循环冠状动脉移植术患者进行研究发现，此类患者存在凝血酶和血小板激活，UTI对此无明确保护作用。昌克勤等测定了不同剂量UTI下行体外循环手术的兔血小板黏附率和血小板膜糖蛋白，结果显示UTI对兔血小板膜糖蛋白受体分解呈剂量依赖性抑制，1×104U/kg的剂量对血小板无作用，＞10×104U/kg时可以提高血小板的黏附功能。因此，UTI对于血小板的影响是呈剂量依赖性的。

综上所述，对于凝血系统乌司他丁并非单纯的抗凝药物，而是对凝血系统的调节作用。通过多种机制抑制 DVT的发生。不同作用机制之间也存在着相互协同作用，主要体现在抗炎、调节细胞因子等方面。乌司他丁具体通过哪些途径影响凝血系统，术中、术后的应用剂量及时间均有待进一步研究。

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