缺血修饰白蛋白对急性冠状动脉综合征早期诊断及预后的研究

缪 捷，吴小庆

（南京医科大学附属无锡市人民医院，江苏 无锡 214000）

急性冠状动脉综合征（ACS）是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、表面破损或出现裂纹，继之出血和血栓形成，造成冠状动脉完全或不完全堵塞，临床表现为不稳定型心绞痛（UA）、ST 抬高的心肌梗死（STEMI）、无抬高的心肌梗死（NSTEMI）[1]，具有发病急、变化快、临床表现与危险性不均一等特征，早期诊断有一定困难。ACS 有不同的临床表现，但均有相同的病理生理过程，即动脉粥样硬化斑块脱落、血小板聚集和血栓形成，导致冠状动脉狭窄、阻塞而引起心肌缺血和梗死。急诊有超过50%的以胸痛就诊的患者未收治入院是因为未能诊断为ACS，致使延误治疗发展至心肌梗死。确诊为ACS 的患者经早期治疗可以阻止心肌损害的进程，所以尽早明确诊断和治疗对于ACS 患者至关重要。同时，ACS 患者预后较差，临床上对于判断其预后情况，尚无一个明确的指标。

缺血修饰白蛋白（IMA）是血清白蛋白在经历缺血后形成的一种新的较理想的缺血标志物，对心肌损伤的诊断有较高的敏感性。目前，IMA 已被美国食品与药品监督管理局（FDA）认可并应用于临床，用于诊断疑似ACS 患者的急性心肌缺血。

1 IMA 研究现状

1.1 IMA 产生的病理生理机制

IMA 也称钴结合白蛋白（ACB），早在20世纪90年代初，一名急症医生发现心肌缺血发作时，人血清白蛋白（HAS）的化学性质可能会发生改变，同时发现HAS 和过滤金属元素（如Co、Cu 和Ni）有很强的结合能力。Bar-Or 等首先报告ACS 患者血清白蛋白结合外源性钴（Co2+）的能力降低，利用白蛋白-钴结合试验测定IMA，并用于检测心肌缺血。

IMA 的形成可能与N-末端N-Asp-Ala-His-Lys 片段变化有关，N-末端的变化可能与自由基的产生、氧张力下降、酸血症及细胞改变，心肌缺血患者的血清白蛋白与这些离子的结合能力明显下降，其作用机制可能与内皮及细胞外缺氧，酸中毒，自由基损伤，钠、钙泵功能紊乱有关[2]。其可能机制为：由各种原因引起缺血时，局部血液灌注和供氧减少，组织细胞进行无氧代谢，消耗腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），代谢产物（如乳酸）堆积，使局部微环境pH 值下降，导致Cu2+从循环蛋白的金属结合位点释放。在还原剂（如维生素C）存在时，Cu2+被转化为Cu+，后者可与氧化反应生成超氧阴离子（O-2），在超氧化物歧化酶的作用下将其转化为过氧化氢（H2O2）和氧。H2O2在正常情况下是无害的，可由过氧化物酶降解成水和氧气，当有金属离子存在时，H2O2可通过Fenton 反应形成具有高度活性的烃自由基（OH），致使蛋白质、核酸损伤和脂质过氧化。HAS 易受烃自由基损害，使N-末端序列的2～3个氨基酸发生改变，从而形成IMA，所有这些反应在急性缺血后数分钟内即可发生，使得IMA 在缺血后数分钟内迅速升高[3]。

1.2 IMA 测定方法

目前，IMA 测定方法是采用白蛋白结合钴试验（ACB 试验）。Bar-Or 等首先建立了一种手工分光光度法，该法方便、简易，适合基层单位使用[4]。

原理：血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后，Co2+可与白蛋白N-末端结合，溶液中的游离Co2+浓度较低，而心肌缺血患者血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化钴溶液后，由于IMA 与Co2+结合能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，加入二巯苏糖醇（1，4-dithiothreitol，DTT），溶液可与游离钴发生颜色反应，以分光光度法测定其吸光度，即可推测IMA 含量，以吸光度单位报告结果。

ACB 试验既可用手工方法，也可通过全自动生化分析仪完成。应用ACB 试验检测IMA 时应避免使用带有螯合剂的收集管，应在采样后2.5 h 内完成检测或将标本存于-20℃的冰箱里，避免样品稀释或反复冻融；当血清白蛋白浓度＜20 g/L 或＞55 g/L 时或乳酸盐浓度升高时，可能会出现结果误差。在肝素化后的血浆和血清标本中，IMA 检测结果存在差异，目前推广采用血清样本进行测定。

IMA 的正常值尚不确定，国外学者曾对150名正常人抽取血清样本并在抽血5 h 内进行检测，测定IMA 浓度的95%的参考上限是87.00 U/ml。Anwaruddin 等研究发现，IMA 在界值（Cutff value）为90 U/ml 时，诊断心肌缺血的敏感性和特异性分别为80%和31%，阴性预测值为92%[5]。

1.3 IMA 在ACS 早期诊断中的研究现状

IMA 用于急性胸痛早期或暂时性心肌缺血诊断，在心肌缺血发生后5～10 min 血中浓度即可升高，而不是在发生心肌细胞不可逆损伤后，但阳性结果应结合临床其他信息综合评价。

Anwaruddin 等[6]为了探讨IMA 诊断ACS 的能力,采集了200例疑似急性心肌缺血而就诊的患者血样，测定IMA、CK-MB、Mb 和肌钙蛋白T（cTnT），在这些入选患者中只有25例最终诊断为ACS；受试者工作特征曲线（ROC）分析当IMA 界值（cutoff）点=90 U/ml 时，ROC 曲线下面积为 0.63，敏感性为81%，具有较高的诊断敏感性。而CK-MB、Mb 和cTnT 三者联合诊断ACS的敏感性仅为57%，与IMA 联合后敏感性提高至92%。由此得出结论，IMA 是高度敏感性和高阴性预测值的标志物，可提高传统心肌缺血诊断标志物的诊断效能。

赖泽仁等[7]研究中76例老年胸痛患者，ECG 和cTnT 联合诊断缺血性胸痛的灵敏度为52%,加入IMA 后,灵敏度提高到90%,有效帮助了急诊诊断,可使非ACS 患者尽早出院,有利于降低医疗费用，产生较好的社会效益。

Sinha 等[8]对19例行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与11例诊断性血管造影患者血浆IMA 水平进行比较，结果19例PCI患者术中均有胸痛，18例有一过性ST 段改变伴IMA 水平从基线升高。PCI 后IMA 中位数高于基线（P＜0.0001），延至30minIMA水平仍持续上升，至12 h 恢复基线。而血管造影组患者IMA 水平前后无显著性改变（P=0.2）。此项研究结果表明，IMA 是检测PCI 相关心肌缺血微小损伤较为敏感的指标。

Garrido 等[9]选择了90例接受择期PCI 术的不稳定型心绞痛患者，在术前及最后一次球囊扩张后10 min 内抽血检测IMA，不仅验证了PCI 诱导的心肌缺血引起IMA 水平升高，更进一步指出具备侧支循环者较不具备者血清IMA 水平低，体现了侧支的保护作用。

Nihat 等[10]检测患者运动试验后IMA 值，发现冠心病患者中IMA 值显著高于对照组，运动后IMA 值高于85 U/ml，对冠心病诊断的敏感性为78%，特异性为73%。临床上因胸痛就诊的稳定性心绞痛患者因属于可逆性心肌缺血往往就诊时已无症状及心电图表现，CK-MB 及cTNs 指标基本表现为正常，根据现有研究结果，可通过检测IMA 提高对这一类型心绞痛的诊断率。既往认为CK-MB 及cTNs可用于判定有无MMD 及心肌缺血，但这2项指标均为心肌坏死标志物，难以及时发现可逆性心肌损伤。因此，上述研究表明，IMA 是可逆性心肌缺血损伤的敏感标志物，以及用于评价PCI 造成心肌缺血损伤的可能性。

沈晓丽等[11]引进了大样本的试验，分别测定健康对照组（830例）、ACS组（492例）、高血压组（74例）、病毒性心肌炎组（78例）、急性胸痛组（395例）和 PCI组（68例）的IMA，并对急诊ACS 患者的IMA、肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）和心电图动态观察ROC，当界值为0.45ABS U/ml 时综合评价最佳。ACS组IMA 水平均高于高血压组、病毒性心肌炎组和健康对照组（P＜0.05）。急性胸痛组中急性 ACS 患者的 IMA 水平及阳性率（0.54 ±0.12）ABS U/ml 和 39.3%（P＜0.01）。133例急诊 ACS 患者中，首诊 1 h 内 IMA的阳性率为 82.0%，高于同期 cTnⅠ阳性率 40.6%（P＜0.01），就诊6～24 h IMA 与cTnI 水平及阳性率较首诊1 h 内显著升高（P＜0.01）。在72例急性胸痛发作3 h 内入院且cTnI 均为阴性的ACS 患者中，首诊IMA 阳性率为86.1%，心电图的阳性率为72.2%，两者联合测定阳性率为93.1%。该试验提示，IMA可有效地将心肌缺血与非心肌缺血区别开来，对诊断早期急性心肌缺血具有临床应用价值。

Sina 等[12]对208例疑似ACS 患者进行临床研究以评价IMA 检测的意义并比较了IMA、心电图和cTnT 对ACS 患者早期诊断的效能。所有入选患者均在出现急性胸痛后3 h 内到达医院，入院后2 h 记录心电图，采血测定IMA 和cTnT。IMA 中位数值发现ACS 患者（95.4 U/ml，n=131） 与非缺血性胸痛患者（86.2 U/ml，n=77）比较显著升高，不稳定型心绞痛患者（97.3U/ml，n=85）与非缺血性胸痛和急性心肌梗死患者（93.2 U/ml，n=46）比较显著升高，再次证实IMA 确可用于ACS 早期诊断。IMA 单独用于诊断ACS 的敏感度是82%，心电图与cTnT 联合诊断敏感度仅为65%，3 者联合诊断敏感度达95%。可见，ACS 发病早期IMA 确实提高了传统检查方法诊断效能。

Cui Liyan 等[13]对113例急诊胸痛患者检测IMA 和CRP，结果发现IMA 和CRP 水平在非缺血性胸痛和急性ACS 中有明显差异。ROC 曲线分析，当IMA 界值为70.0 U/ml 时，ROC 曲线下面积为 94.8%，敏感性与特异性分别为 94.4%与 82.6%；当 CRP界值为3.16 mg/L 时，ROC 曲线下面积为74.6%，敏感性与特异性分别为 70.0%与 73.9%，两者相比有较大差异（P＜0.05）。该试验证明，IMA 对ACS 患者的早期诊断价值要高于CRP。

1.4 IMA 对ACS 患者预后的评价

Worster 等[14]筛选了189例6 h 内有胸痛发作的患者，测定其IMA 和cTnI 浓度，并将患者分为IMA 水平＞80 U/ml组和＜80 U/ml组，结果发现72 h 内前组发生严重心脏事件的似然比为 0.98（95%可信区间（CI）：0.86～1.11）；后组不发生严重心脏事件的似然比为 1.35（95%CI:0.32～5.97）。该研究显示，IMA 水平不能有效预测ACS 患者短期内严重心脏事件的发生。Aparci等[15]通过测定ACS 患者、稳定性冠心病患者和正常个体IMA 水平，发现ACS 患者的IMA 水平明显升高（P＜0.05），通过ROC分析确定 IMA 截断值为 477 U/ml，IMA＞477 U/ml 者（50%）的死亡率显著高于 IMA＜477 U/ml 者（8.3%）（P＜0.05）。以 477 U/ml为截断值判断1年死亡率的敏感性和特异性分别为70%和82%。COX 回归模型分析发现，IMA 独立于高血压、糖尿病和高龄之外，是ACS 患者死亡的独立预测因素。

Mustafa Aparci 等[16]把观察对象分为3组：第一组，ACS组（n=50），在急诊1 h 内留取血样；第二组（n=25），心肌缺血表现组，门诊随访期间没有疾病进展；第三组（n=20），正常对照组，有不典型胸痛症状，但是没有高危因素。3组IMA 水平有显著性差异[（414.9 ±82.0）U、（381.4 ±43.9）U、（295.5 ±63.2）U，P＜0.05]。在ACS组中，ST 段抬高心肌梗死（STEMI）有17例（34%），发生非ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）有l4例（28%），发生不稳定型心绞痛（UA）有19例（38%），IMA 水平无显著性差异（428 U、400 U、415 U，P＞0.05）。经过 1年的随访观察，死于心脏事件的有10例（20%），死之原因为心源性休克4例，充血性左心衰竭3例，猝死3例，死亡组（n=10）与存活组（n=40）中IMA 水平有显著性差异（P＜0.05）。把 ACS 根据 cut point=477 U分为 2组：A组（IMA＜477 U，n=36），B组（IMA＞477 U，n=14），用 COX组回归模型分析IMA 水平和死亡率之间的关系有统计学意义（P=0.01，β=1.013），而且是相对于年龄和合并症之外的独立危险因素。

Albertor Domrnguez-Rodriguez 等[17]把75个发病6 h 内并接受成功PCI 治疗的STEMI 患者分为2组：A组，n=45，killip分级Ⅰ；B组，n=30，killip分级＞Ⅰ，均在PCI 后15分钟采血测定IMA 值。发现B组 （0.37 ±0.09 A.U.）的 IMA 值明显高于 A组（0.30 ±0.06 A.U.）（P＜0.0001）。绘制 ROC 曲线下面积为 0.80，cut point=0.31 A.U.时，IMA 对心功能不全诊断的敏感度为 93.3%，特异度为37.7%，阴性预测值和阳性预测值分别为94.4%和49.1%，多变量调整表明IMA 与左心室射血功能有显著的负相关（r=-0.32，P＜0.004）。运用多变量分析（年龄、男性、危险因素、多支血管病变、左心室射血分数、白蛋白、cTnT 和IMA 水平）发现IMA（OR=2.1，P＜0.001）和左心室射血分数（OR=I.7，P＜0.01）与心功能不全的发生相关。该研究表明，IMA 水平与LVEF 显著相关，可能是左心功能不全的早期标志物；同时，IMA 对心衰的诊断具有较高的灵敏度和负性预测价值。

2 总结与展望

IMA 作为急性心肌缺血的早期指标，具有高敏感度、高阴性预测值的特点。IMA 在缺血发生3～5 min 浓度即开始升高，再灌注恢复后血中浓度仍可持续6～12 h，能灵敏地反映心肌缺血，且与心肌缺血的程度成比例。在早期的排除诊断中具有其独特的优势。

目前，IMA 研究有待深入，并需进一步论证其临床应用前景，以拓展其在不同领域的应用价值。在我国人群中尚未大规模应用，临床诊断阈值目前还是以国外参考值为参考依据，缺乏适用于我国人群的标准诊断阈值。对患者的长期预后和心功能的影响，IMA 是否起到预测作用也尚待研究。

[1]Fuster V，Badin on L，Badin on J J，et al.The pathogenesis of coronary arlery disease and the acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，1992（326）：242～250.

[2]Berenshtein E，Mayor B，Ooldbery C，et a1.Patterns of mobilization of copper and iron following myocardial，ischemia：possible preadictive criteria for tissue injury[J].J Md Cell Cardiol，1997（29）：3025～3034.

[3]Yong-Wha Lee，Ho-Jung Kim，Yoon-Haeng Cho，et al.Application of albumin-adjusted ischemia modified albumin index as an early screening marker for acute coronary syndrome[J].ScienceDirect Clinica Chimica Acta，2007（384）：24～27.

[4]Wu A H.The ischemia modified albumin biomarker for myocardial ischemia[J].MLO Med Lab Obs，2003，35（6）：36～38，40.

[5]Anwaruddin S，Januzzi Jr，Baggish A L，et al.Ischemia modified albumin improves the usefuiness of standard cardiac biomarker for the diagnosis of myocardial ischemia in the emergency department setting[J].JenergMed，2000，19（4）：311～315.

[6]Anwaruddin S，Januzi J L，Baggish A L，et al.Ischemia modified albumin improves the usefulness of standard cardiac biomarkers for the diagnosis of myocardial ischemia in the emergence department setting[J].Am J Clin-Pathol，2005，123（1）：140～145.

[7]赖泽仁，李凌，金焱.缺血修饰白蛋白在老年急性冠脉综合症中的应用[J].中国老年学杂志，2007（13）：1267～1269.

[8]Sinha M K，Gaze D C，Tippins J R，et al.Ischemia modified albumin is a sensitive marker of myocardial ischemia after precutaneous coronary intervention[J].Circulation，2003，107（19）：2403～2407.

[9]Garrido I P，Roy K，Calvino R，et al.Comparison of ischemia-modified albumin levels in patients undergoing precutaneous coronary intervenetion for unstable angina pectoris with versus without coronary collaterals[J].Am J Cardiol，2004，93（1）：88～90.

[10]Nihat K，Yakup C，Emrullah B，et al.Use of ischemamodified albumin in diagnosis of coronary artery disease[J].Coron Artery Dis，2007，18（8）：633～637.

[11]沈晓丽，邢超，韩莉莉，等.缺血修饰白蛋白对急性心肌缺血早期诊断价值的探讨[J].中华心血管病杂志，2007，35（9）：814～817.

[12]Sina M K，Roy D，Gaze D C，et al.Role of"ischemia modified albumin"，a new biochemical marker of myocardial ischemia，in the early diagnosis of acute coronary syndromes[J].Emerg Med J，2004，21（1）：29～34.

[13]Cui Liyan，Zhang Jie，Wu Yonghua，et al.Assay of Ischemia-Modified Albumin and C-Reactive Protein for Early Diagnosis of Acute Coronary Syndromes[J].Journal of Clinical Laboratory Analysis，2008，（22）：45～49.

[14]Worster A，Devereaux P J，Heels，et a1.Capability of ischemia.Modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute coronary syndrome[J].JAMC，2005，172（3）：1685～1690.

[15]Aparci M，Kardesoglu E，Ozmen N，et a1.Prognostic significance of ischemia-m.odified albumin in patients with acute coronary syndrome[J].Coron Artery Dis，2007，18（5）：367～373.

[16]Mustafa Aparci，Ejder Kardesogh，Namik Ozmen，et a1.Prognostic significance of ischemia modified albumin in patients with acute coronary syndrome[J].CoronArtery Dis，2007（18）：367～373.

[17]Alberto Dorninguez-Rodriguez，Pedro Abreu-Gonzalez，Martin J Garcia-Gonzalez，et al.Relation of ischemia modified albumin levels and left ventricular systolic functions with ST-segment myocardial infarction treated with primary pereutancous coronary intervention[J].Clinica Chimica Acta，2008（388）：196～199.