新型口服抗凝血剂达比加群酯的研究进展

李明慧

莱芜钢铁集团有限公司医院药剂科，山东莱芜 271126

达比加群酯作为新型口服的直接凝血酶抑制剂，固定剂量服用，无需剂量调整及实验室监测。目前，正在进行的临床试验将评估达比加群酯在几个适应证中的疗效和安全性。本研究综述有关达比加群酯已公布的临床试验数据以了解达比加群酯的临床应用进展及潜在适应证。

1 药代动力学

达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群通过剂量依赖性和可逆性的方式对凝血酶靶点进行选择[Ki（抑制常数）=4.5 nmol/L]。同时达比加群可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群主要经由肾脏排泄，它不通过细胞色素P450代谢，不会影响其他依赖此系统的药物代谢，因此与其他药物之间相互作用低[1]。达比加群作为P-糖蛋白（P-gp）的底物，可以被P-gp抑制剂和诱导剂影响其生物利用率[2]。此外，年龄和性别对达比加群的药代动力学没有临床相关性。

2 临床开发

达比加群酯的临床开发分为3个阶段：第1阶段主要包括达比加群与华法林在预防矫形外科手术后静脉血栓栓塞的疗效评估研究。第2个阶段包含静脉血栓栓塞治疗的研究。第3个阶段是在高危患者动脉血栓事件（例如急性冠脉综合征）的预防应用[3]。德国勃林格殷格翰公司（达比加群酯生产厂家）发起了一项全球性研究计划，入组超过38 000 名患者，包含静脉血栓栓塞（VTE）一级预防、VTE二级预防、急性VTE治疗、房颤相关卒中预防、急性冠脉综合征患者心血管事件预防等方面的诸多临床研究[4]。

3 临床适应证

3.1 膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防

未接受预防的大多数矫形外科手术患者发生深静脉血栓栓塞的比率是40%～60%。为评估全膝置换和全髋关节置换术后应用达比加群酯的安全性和疗效（与依诺肝素比较），进行了3个大规模、非劣效性、三期、前瞻性、随机、双盲研究，大型矫形外科手术后静脉血栓栓塞一级预防Ⅲ期研究重塑试验（REMODEL试验）、重固试验（RE-MOBI LIZE试验）、修复试验（RE-NOVATE试验）[5-6]。3个试验的主要终点是总VTE发生率和治疗中全因死亡的复合终点。次要终点包括主要的VTE和VTE相关的死亡率。主要安全性预后评价结果为出血事件。RE-NOVATE试验入选了15个中心3 494例髋关节置换术的患者。两种剂量的达比加群酯和依诺肝素的主要出血事件率和临床相关的非主要出血事件率（主要创伤、皮肤血肿、血尿）相似。肝脏酶升高（＞3倍正常值最高上限）发生率在各组中差异无统计学意义[6]。在RE-MODEL试验中，220 mg和150 mg达比加群酯和依诺肝素，主要出血率各组中相似[7-8]。RE-MOBILIZE试验中，主要预后结果方面220 mg和150 mg达比加群酯的疗效劣于依诺肝素，这是由于在两组达比加群酯中有大量的无症状远端深静脉血栓栓塞的患者。主要出血率各组比较没有差异，但更有利于达比加群酯，两组达比加群酯都为0.6%，依诺肝素组为1.4%[5,8]。

对这些研究进行汇集分析发现，对总VTE发生率和全因死亡的主要预后结果而言，达比加群酯和依诺肝素差异无统计学意义，对于大部分VTE合并肺栓塞、近端VTE和相关VTE死亡率两种药物差异也无统计学意义。同样在安全性预后及临床相关性出血方面也没有发现显著不同[9]。

3.2 深静脉血栓栓塞治疗

每年每1 000人中有高达2人受静脉血栓栓塞的影响[10]。标准的治疗方法是速效静脉抗凝治疗5～7 d后应用华法林治疗至少持续3个月[11]。急性VTE治疗Ⅲ期研究恢复试验（RECOVER试验）是双盲随机研究，共入选了2 539例诊断为急性、有症状、近端下肢深静脉栓塞（DVT）或肺栓塞的患者，口服达比加群酯150 mg，2次/d或接受华法林治疗，控制INR到2～3，并根据INR调整剂量持续6个月。在VTE预防复发中达比加群酯非劣于华法林。主要出血事件率达比加群酯组为1.6%，华法林组为1.9%。对于任何出血事件，达比加群酯比华法林显著减少29.0%。而且达比加群酯没有肝毒性。试验结果支持达比加群酯是治疗急性DVT和肺栓塞的一种口服、固定剂量的药物。但该试验没有足够的证据支持达比加群酯作为急性有症状的DVT单一治疗药物，因为达比加群酯在静脉应用抗凝药物后才能应用[10]。

3.3 心房颤动

在美国大约有280万心房颤动患者，有40.0%需要口服华法林来最大化的降低卒中及死亡的风险。房颤相关卒中预防Ⅱ期研究持续性房颤血栓栓塞预防试验（PETRO试验）的502例房颤患者随机应用达比加群酯试验，达比加群酯加乙酰水杨酸、华法林治疗。PETRO-Ex研究是PETRO研究的延伸，共有316例患者再接受达比加群酯平均治疗29个月。在这两个研究中，应用150 mg及300 mg达比加群酯，2次/d，其发生血栓栓塞事件率是最低的。300 mg，2次/d，用药的出血率与其他剂量比较明显增高[11]。

上述研究为里程碑式的长期抗凝治疗的随机评价试验（RE-LY试验）铺平了道路。RE-LY研究采用随机、平行分组，开发标签，活性药对照，非劣效性检验的实验设计，比较2个剂量的达比加群酯（110 mg，2次 /d；150 mg，2次 /d）与华法林（INR控制在2.0～3.0）对非瓣膜性心房颤动患者的治疗效果。共有来自全球范围内44个国家的18 113例房颤患者参与，中位治疗期限为2年，其中随访期至少1年。110 mg达比加群酯组与口服华法林相比，卒中和全身性栓塞的几率相似，大出血事件减少20.0%，出血性卒中降低68.0%。高剂量组与口服华法林相比，卒中和全身性栓塞的风险显著降低34.0%，不增加大出血的发生，出血性卒中降低74.0%。基于RE-LY试验结果，最近美国食品和药品管理局和加拿大卫生部批准达比加群酯用于非瓣膜房颤患者预防中风和全身栓塞[11]。

3.4 冠脉事件的二级预防

急性冠脉综合征二级预防Ⅲ期研究随机达比加群酯剂量治疗急性冠脉综合征后指数事件与其他危险因素患者接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的心血管并发症试验（RE-DEEM试验）旨在比较口服四种剂量达比加群酯对急性冠状动脉综合征患者的治疗作用。采用安慰剂对照、随机化、盲法、平行组设计，共入选1 878例患者，女性占24.0%，均为心电图显示ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情稳定的患者。平均随访6个月。主要终点为严重或轻度出血发生率，次要终点为凝血活性，以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点。将患者分为5组，分别接受达比加群酯 50 mg，2次 /d（372例）；75 mg，2次/d（371例）；110 mg，2次 /d（411例）；150 mg，2次 /d（351例）或安慰剂（373例）治疗。结果显示，上述各组患者严重不良事件发生率分别为9.0%、8.0%、9.0%、6.0%以及9.0%；停药率依次为20.0%、16.0%、19.0%、18.0%和14.0%。各组患者发生严重出血和具有临床意义的轻度出血发生率依次为3.5%、4.3%、7.9%、7.8%以及2.4%，严重出血发生率分别为0.8%、0.3%、2.0%、1.2%和0.5%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点发生率分别为4.6%、4.9%、3.0%、3.5%和3.8%[12]。

3.5 潜在适应证

这种新型的药物将会应用在门诊接受化疗治疗的癌症患者治疗癌症相关性DVT。同时也可以预防治疗中心静脉导管相关血栓形成。但是目前没有试验证据支持。最近的可靠数据显示，手术后VTE危险性呈持续性，骨科手术后可以持续12周，癌症手术后可长达1年。如果这些患者需要更强更长久的预防VTE，达比加群酯的优势就显现出来，同时为医师及患者提供更有利的长期预防策略。

4 潜在的限制性

达比加群酯最大的限制之一是缺乏一种已证实的解毒剂。另外达比加群酯需要每天2次服药，不像华法林一样只需每天1次就可以。达比加群酯最显著的一个副反应是消化不良，虽然其机制不明确。出乎意料的一个现象是达比加群酯比华法林能增加心肌梗死的发病率，这需要进一步的研究来证实。

综上所述，达比加群酯是一种具有很多优势的新型口服直接凝血酶抑制剂，固定剂量给药，无需实验室监测。随着研究的不断进展，其作用机制将会得到更加具体、明确的诠释，临床应用的观察范围也会不断扩大。

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