多形红斑、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗

万宏程，陈凯

（安徽省六安市人民医院，六安 237005）

多形红斑（erythema multiforme，EM）、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症 (toxicepidermalnecrolysis，TEN)是同一个病谱性疾病的不同阶段,依照所累及的器官数量、皮肤黏膜面积和皮损表现分类，病谱的一端为多形红斑；另一端是中毒性表皮坏死症，中间为重症型多形红斑，又称Stevens-Johnson 综合征 （Stevens-Johnson syndrome,SJS）。EM、SJS和TEN春秋季好发，女性多于男性，可发生于任何年龄，但10～30岁年龄发病率最高[1]，是一组具有多形性皮损的疾病。

1 病因及发病机理

1.1 病因 EM、SJS和TEN病因尚不明确，目前主要认为是药物或感染所引起的超敏反应，休克组织为血管内皮。药物导致的EM一般称为药物相关性EM（drug-induced EM，DIEM），SJS和TEN一般也认为由药物引起，这类药物有：磺胺类、别嘌醇、青霉素类、卡马西平等；与EM的有关的病原微生物主要包括单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、肺炎支原体和真菌等。由于人们发现部分EM病例的皮损中含有HSV基因片段，所以这类EM又被称为单纯疱疹相关性EM（HSV-associated EM，HAEM），曾是人们研究的热点[2]。此外，尚有人报道注射白喉疫苗[3]和乙肝疫苗[4]后发生EM的。

1.2 发病机制 20世纪初，Larcher等[5]认为感染了HSV的单核细胞对真皮微血管内皮细胞 (dermal microvascular endothelial cells,DMECs)的作用参与了HAEM的发生，他们在体外将DMECs与HSV一同培养后，前者的CD31和HLAⅠ出现了显著的下降，CD54（ICAM-1）则不变；而当含HSV的外周血单一核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）与DMECs共同培养后，虽然仅有少量内皮细胞感染HSV，却在单层DMECs上出现了EM特有的斑块，细胞膜上的CD54和HLAⅠ分子也增多了，而CD31维持不变。Ono等[[6]推测是由远离皮损感染HSV的PBMCs，在黏附分子（如ICAM-1）的介导下，先将HSV基因片段携带到正常表皮中，随着这些DNA片段的表达，HSV特异性CD4+Th1细胞开始分泌干扰素-γ（IFN-γ），进而局部表皮中发生了细胞因子募集、巨噬细胞和自然杀伤细胞攻击表达HSV的角质形成细胞的等炎症过程，那些在炎症中溶解坏死的细胞往往还会释放自身抗原，从而导致自身免疫反应的发生，这一系列的变化最终导致了原本正常的皮肤黏膜上出现皮损和HAEM的发生。

目前人们普遍认为EM、SJS和TEN中存在细胞凋亡，但对细胞凋亡的原因意见不一。Murata等[7]认为Fas与Fas配体（FasL）介导的细胞凋亡在SJS或TEN发病早期发挥作用；但也有人认为FasL和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等因子在SJS或TEN皮损中的高含量，应为角质形成细胞对细胞毒性T细胞杀伤作用做出的防御性反应[8]，是疾病的结果，而不是病因。Chung等[9]也认为FasL、TNF-α等也不是EM、SJS和TEN的病因，粒溶素才是发病的关键因素之一，因为他们发现在SJS或TEN皮损中含有相对较高浓度的粒溶素和低浓度的FasL和TNF-α等因子，在体外的实验中对应浓度的粒溶素可导致严重而广泛的细胞凋亡，而对应浓度的FasL、TNF-α则不会导致类似结果。

Nassif等[10]认为药物特异性杀伤性T细胞（主要为CD8+的MHCⅠ限制性T细胞）是TEN的主要效应细胞，他们在6例TEN中发现有4例患者的血液中存在药物特异性杀伤性T细胞，其具体过程是当病人体内出现相应药物后，对表皮有较高亲和力的特异性CD8+的MHCⅠ限制性T细胞被激活，在黏附分子（如CLA/CD162R）等的介导下进入皮肤，对周围的自身细胞等产生毒性作用，引发了TEN。

最近有学者发现在亚洲人群中HLA-B*1502基因与SJS或TEN存在高度相关性[11，12]，笔者认为含HLA-B*1502基因的人的MHCⅠ分子抗原结合槽可能对某些药物具有较高亲和力和特异性，这使得机体在接触相应药物后，抗原呈递细胞较易结合抗原和将抗原呈递给T细胞或B细胞，进而致敏，最后发展为SJS或TEN。

2 治疗

2.1 一般治疗 EM治疗强调多种方法联合,进行及早全面治疗。

2.1.1 停药和住院 因EM实质为超敏反应，当EM由感染诱发时，针对相应微生物可使用不致敏的抗生素；若由药物引发，则尽早停用致敏药物，Garcia-Doval等[13]回顾性分析了113例SJS或TEN患者的临床资料,结果表明尽早停用致敏药物可使死亡率显著下降。其次应尽早住院治疗,以减少并发症的发生，降低死亡率。

2.1.2 系统支持 首要的是维持体液及电解质平衡,尤其是还有糖尿病或高血压的患者，要维持血糖和血压稳定在合适水平，并给予营养支持,防止因角质蛋白大量丢失而出现低蛋白血症；其次缓解疼痛和密切监测以便早期发现内脏器官衰竭。

2.1.3 皮肤黏膜对症处理 应仔细清除糜烂面表面坏死的上皮组织,并覆以生物敷料或覆以凡士林纱布或晶状纳米银浸染敷料[14],以保护皮肤剥脱面,促进表皮再生。因需上翻眼睑来检查睑和穹窿，故眼部的病变不易早期发现，眼部也应留意，最好请眼科会诊治疗；适当滴加含不致敏的抗生素和糖皮质激素滴眼液，若有较多分泌物或伪膜时，应小心清除后使用上述滴眼液；出现后严重的结膜或角膜糜烂溃疡的两个星期内，最好行眼部羊膜移植术[15]。除此外，还应注意口腔、呼吸道、尿道和消化道黏膜的保护和护理。

2.1.4 预防感染 由于患者屏障功能丧失，细菌极易自皮损处入侵而发生院内感染,败血症是SJS或TEN最严重也是最常见的并发症之一,最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和肠杆菌类[16],同时应注意一些潜在的感染源如鼻胃管、导尿管等,可局部给予消毒。不推荐预防性使用抗生素,但应定期行皮损分泌物、血液、尿液的细菌培养,以期早发现感染征象。当有确切感染时应根据细菌培养和药敏结果选择有效但不致敏的抗生素。

2.2 特异性治疗 很多特异性药物被用于SJS或TEN的治疗,包括糖皮质激素、静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG），环孢素或环磷酰胺、TNF-α阻断剂等。

2.2.1 糖皮质激素 糖皮质激素用于治疗EM已有30余年,至今仍存在争议。曾有学者认为早期应用糖皮质激素会导致感染增加、易发生胃肠道出血、住院时间延长以及死亡率增加，但一项对在法国与德国住院治疗的281例SJS或TEN患者的研究表明,糖皮质激素冲击治疗能够显著降低死亡的风险[17]。Kardaun等[18]回顾性分析12例经地塞米松1.5 mg/(kg·d)冲击治疗3 d的SJS或TEN的病例后,发现早期应用大剂量糖皮质激素对SJS或TEN有较好治疗效果

2.2.2 静脉注射人免疫球蛋白 因免疫球蛋白（immunoglobulin）含有Fas抗体，可阻断Fas与FasL结合所介导的凋亡,或封闭过敏原从而阻断疾病过程,因而静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）有治疗SJS或TEN的作用[19]。有人认为治疗SJS或TEN给予IVIG 2g/(kg·d)以上是安全有效的[20]，但也有学者认为IVIG治疗TEN无效[21]。另外，Reipert等[22]发现免疫球蛋白抗Fas活性在不同批次之间存在较大差异，笔者认为这可能是IVIG治疗TEN结果不同的原因之一。由于目前人们所做的研究都无严格的对照,例数也较小，故IVIG在SJS或TEN的疗效有待于随机对照大样本研究的验证。

2.2.3 环孢素与环磷酰胺 由于环孢素与环磷酰胺起效慢和副作用较大，不作一线用药,一般用于其他治疗无效或不宜使用的情况下,使用剂量环孢素3～4mg/(kg·d)左右、环磷酰胺100～300 mg/d。环孢素具有免疫抑制和抗凋亡作用,主要是直接抑制T细胞活化,也抑制巨噬细胞活化,在体外能减少人PBMCs分泌IFN-γ。环磷酰胺因能通过抑制细胞介导的毒性及抑制核因子NF-κB的下调而阻止角质细胞凋亡,也被用于治疗TEN。

2.2.4 TNF-α阻断剂 由于沙利度胺有阻断TNF-α的作用,曾被用于治疗TEN，但目前已较少应用于SJS或TEN的治疗。Wolkenstein等[23]曾进行沙利度胺治疗TEN的随机安慰剂对照试验，但试验组12例患者10例死亡，对照组10例仅3例死亡，试验被中止，其可能原因为沙利度胺可双向调节TNF-α[24]，并可作为协同刺激因子活化CD8+T细胞。最近越来越多的人使用TNF-α特异性抗体英利昔单抗 (infliximab)治疗SJS/TEN获得成功,使病情很快停止进展,未见明显不良反应[25]，由于英利昔单抗为人鼠嵌合的抗TNF-α的IgG1抗体，对人体来说仍属异种抗原，笔者认为使用阿达木单抗治疗SJS或TEN更佳。

3 小结

总的来说，EM、SJS和TEN的病因主要集中在感染引起的自身免疫反应、药物导致的细胞和HLA-B*1502基因相关性方面，但具体过程仍不是十分清楚，在进一步研究的同时，应注意临床药物的应用。EM、SJS和TEN的治疗则除了传统的糖皮质激素和环孢素等免疫抑制剂外，生物制剂如丙种球蛋白等的应用也有新进展。

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