APP下载

唐氏综合征产前筛查的进展

2011-08-15池丰丽综述段涛审校

中国产前诊断杂志(电子版) 2011年4期
关键词:孕母孕早期三体

池丰丽 综述 段涛 审校

(同济大学附属第一妇婴保健院,上海 200040)

唐氏综合征(Down’s Syndrome,DS)又称21-三体综合征,是严重的先天性智力障碍疾病。1959年Lejeune证实DS的发病原因为21三体。目前有研究发现DS相关区为21q22.1-21q22.3,额外的1条21号染色体导致某些基因增强表达和某些正常基因产物过剩,造成一些重要的生化代谢不平衡[1,2]。DS在新生儿中的发病率为1/700左右,但约2/3的DS患儿在妊娠早、中期自发流产或胎死宫内,因此实际发病率要比新生儿中的发病率高[3]。目前DS尚无有效的治疗方法,故进行产前筛查,查出后及时终止妊娠成为有效避免DS患儿出生的重要措施。本文主要介绍血清学标志物及遗传学超声筛查在DS产前筛查方面的进展。

1 血清学标志物筛查

目前应用于DS筛查的血清学标志物主要有:甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、游离雌三醇(uE3)、妊娠相关血浆蛋白 A(PAPP-A)、抑制素A等,处在探索阶段的有解聚素金属蛋白酶12(ADAM12)、人胎盘泌乳素(hPL)、胎盘生长激素(PGH)、生长激素结合蛋白(GHBP)等。

1.1 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP) 孕母血清AFP是最早被用来筛查DS的血清标志物,是胎儿血清中最常见的球蛋白,其结构和功能类似于白蛋白。AFP孕早期由卵黄囊产生,孕中期由胎儿肝脏产生,DS胎儿由于肝脏发育不全,AFP合成减少。1984年 Merkatz等[4]发现妊娠染色体三体胎儿的孕母血清中AFP水平低于正常值1.0MoM,之后AFP被广泛用于孕中期DS筛查。

1.2 人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG) hCG是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生,它由α和β二聚体的糖蛋白组成。在妊娠的前8周增加较快,孕38周后逐渐下降,约20周达到相对稳定。1987年Bogart等[5]最先报道了孕中期hCG的升高与DS的发生有关。DS孕母血清中的hCG升高,可能由于胎盘发生水肿及肥厚,以致hCG分泌量增加。研究发现[6],游离βhCG用于DS的检测在孕中期的检出率最高,单用检出率高达51%,且稳定性好,现已广泛用于DS血清学筛查。

1.3 游离雌三醇(unconjugatedoestrio,uE3) uE3由胎儿肾上腺、肝脏和胎盘合成,以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环,在母体肝脏内被代谢为硫酸盐和葡萄苷酸雌三醇。DS胎儿的肾上腺皮质发育不良,导致uE3前体——硫酸脱氢表雄酮的合成减少,从而uE3减少。DS孕母孕中期血清中uE3表现为降低异常。Reynold[7]经过分析发现,孕中期AFP+β-hCG+uE3的三联检测比 AFP+β-hCG的两联检测检出率要高6%~10%。

1.4 妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein A,PAPP-A) PAPP-A是由胎盘合体滋养层分泌的大分子糖蛋白,其在孕早期对DS等胎儿染色体异常较敏感。研究表明[8],PAPP-A的检测敏感期仅限于孕早期,单用检出率可达60%,假 阳性率 5%。Spencer等[9]研 究发现,PAPP-A在孕早期低于正常值0.5MoM。Wright等[10]发现,孕早期和孕晚期重复检测母体血清PAPP-A水平,加入基础血清学标志物(β-hCG+uE3+AFP)中分析,可提高检出率,降低假阳性,而重复测量β-hCG或uE3则无此意义。

1.5 抑制素A(Inhibin-A) 抑制素A被认为是由合胞体滋养层产生的化学物质。其一种特殊结构——二聚体抑制素A(DIA),在唐氏综合征孕母血清中有所升高。在一些多标记联合应用中发现其作用不可忽视。有学者发现[11],在传统的序贯筛查中加入DIA检测,能更早获得可靠的检测结果,不过这一发现还需大规模前瞻性研究来证实。

1.6 解聚素金属蛋白酶12(A disintegrin and metalloprotease-12,ADAM12) ADAM12有蛋白水解活性及抗胰岛素生长因子结合蛋白3,5作用,也被认为是妊娠期控制胎儿发育的机制之一,与胎儿宫内生长受限相关[12]。Torring等[13]研究发现,在8~11周孕母血清ADAM12水平随孕周增加而上升,且与胎儿体重呈负相关。2007年Christiansen等[14]发现孕中期 DS 孕母血清ADAM12水平有所升高,且于AFP+β-hCG两联筛查中加入ADAM12能增加4%的检出率,与加入uE3检测的意义相似。近期国内研究也发现[15],孕中期DS孕母血清ADAM12水平高于正常值1.26MoM,且能增加DS的检出率,故认为ADAM12能作为孕中期DS筛查的有效指标。Christiansen等[16]亦发现,于孕早期在90%检出率的前提下,ADAM12与PAPP-A+β-hCG+NT联合能降低25%的假阳性。

1.7 人胎盘泌乳素(Human placental lactogen,hPL) hLP是由胎盘合体滋养层细胞产生的蛋白类激素,可促进胎儿生长、乳腺发育,促进糖原、蛋白质的合成和红细胞生成,抑制母体对胎儿的排斥等。Christiansen等[17]目前研究发现,hPL在孕早期DS孕母血清的水平是正常值0.63Mom,联合PAPP-A+β-hCG使孕早期DS筛查的检出率从67%提高到75%,假阳性为5%。

1.8 胎盘生长激素(Placental growth hormone,PGH)、生长激素结合蛋白(growth hormone binding protein,GHBP) PGH是生长激素类似物,由胎盘合成,逐渐替代生长激素的节律性分泌和其促生长和脂肪分解的作用。GHBP可与之结合并调节其生理功能。PGH可在早孕母体外周血中检测到,并逐渐升高。研究发现[18],在孕8~10周的DS筛查中,单一PGH检出率是39%,假阳性率是5%;结合PAPP-A+β-hCG结果分析,检出率可升高至72%;而PGH+GHBP结合PAPP-A+βhCG+颈部透明带厚度检测(CUB test)的检出率为91%,明显高于CUB test的80%的检出率。

1996年由Wald[19]领导的国际产前筛查研究小组对 AFP、hCG、α-hCG、β-hCG、uE3、PAPP-A、inhibin-A等7项血清标志物进行综合统计分析,发现用β-hCG、PAPP-A 组合,在孕10周DS的阳性检出率最高,可达63%,若在此基础上增加上述另外5个标记中的任何1个,结果阳性检出率的增加均不超过2%。因此认为β-hCG、PAPP-A是孕早期血清学筛查DS的最佳组合。Bredaki等[20]研究发现,在孕11~13周,把 AFP加入PAPP-A+βhCG+颈部透明带厚度的检测后,DS检出率没有显著改变,但假阳性由2.8%下降至0.4%。孕中期DS筛查一般在妊娠15~20周进行,AFP、β-hCG、uE3是最先被使用的组合,被称为“三联标记”[21]。这一组合筛查DS的阳性检出率约为65%~75% ,其中用于高龄孕妇检出率更高。目前常用于孕中期DS筛查的血清学指标另一组合式是AFP、β-HCG、和PAPP-A。而ADAM12、hPL、PGH、GHBP等新的血清标志物都能提高检出率或降低假阳性率,但还需要更多的研究来证实其可靠性,其临床有效性和最佳组合方式尚需进一步研究和探讨。

2 遗传学超声筛查

遗传学超声检查作为胎儿染色体异常的产前筛查手段越来越受到重视。经过大量的临床探索,用于DS筛查的项目可总结为以下几个方面。

2.1 胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)厚度 NT厚度是指胎儿颈背侧软组织和皮肤之间的厚度,被认为是筛查唐氏综合征和其他染色体异常的最常见、最有效、最敏感、最特异的遗传学超声指标。对单胎妊娠的研究发现[22],在染色体异常的组别里,发现的NT增厚胎儿中,50%为21-三体,25%为18或13-三体,10%为Turner综合征,5%为其他三倍体胎儿。Kagan等[23]的大规模前瞻性研究发现,孕11~13周用孕母年龄+PAPP-A+β-hCG筛查DS的检出率为63%,而孕母年龄+NT的检出率为81%,四者联合检出率可达90%。Bestwick等[24]回顾性研究发现,DS筛查中加入NT检测能使假阳性降为原来的80%。目前NT检测也已被广泛应用于孕早期DS筛查,以获得更早更准确的检查结果,尤其是对高龄孕妇[25]。

2.2 鼻骨(nasal bone,NB) 自妊娠11周开始,通过超声在胎儿仰卧正中矢状切面可以检出胎儿鼻骨。鼻骨缺如或发育不全在DS筛查中已显现出越来越大的作用。Cicero等[26]发现在孕11~14周,73%的唐氏胎儿存在鼻骨缺如,而正常胎儿中只有0.5%存在鼻骨缺如。Geipel等[27]人回顾性研究发现,孕中期检测到NT增厚+NB缺如或发育不全能筛查出64.9%的DS患儿,还能筛查出66.7%的18或13三体综合征患儿。

2.3 静脉导管反流、三尖瓣反流 Maiz等[28]发现,静脉导管反流出现在66.4%的21三体、58.3%的18三体、55%的13三体和75%的Turner综合征,而整倍体胎儿中只有3.2%出现静脉导管反流。Geipel等[27]人的回顾性研究还发现,孕中期静脉导管反流+三尖瓣反流联合NT增厚+NB缺如或发育不全能筛查出75.7%的DS患儿,还能筛查出83.3%的18或13三体综合征患儿。上述4项指标若再加上胎儿其他结构异常,则能使DS检测率提高到83.9%,18或13三体综合征的检出率能达到100%。而Stressig等[29]的回顾性研究指出,静脉导管反流、三尖瓣反流、NB缺如筛查DS的检出率分别为33.8%、32.4%、31.4%,而仅靠年龄因素的筛查率就有29%,故认为对于无明显结构异常的胎儿,静脉导管反流、三尖瓣反流、NB缺如筛查的意义并不大。

2.4 长骨测量 DS患儿长骨较正常胎儿短小,目前被用于筛查胎儿DS的长骨有:肱骨、股骨、胫骨、腓骨,其中肱骨、股骨使用频率较高。肱骨、股骨的短小与DS胎儿的关系较密切,其检出率分别可达50%~54%、40%~50%,肱骨测量+NT厚度检测筛查DS的检出率可达75%[30]。而长骨检测筛查DS的检出率与孕周相关,以14~17周检测为佳[31]。另外有学者[32]发现,股骨和肱骨检测筛查DS的检查率和胎儿性别相关,女性比男性高出约8%。

2.5 其余超声影像标记 Zvanca等[33]通过多普勒超声检查发现,胎儿肝动脉血流与DS有关,DS胎儿肝动脉搏动指数下降,收缩期峰值速度升高。超声下DS患儿还表现为:肾盂扩大、心脏畸形、心室强回声点、肠腔回声增强、髂骨角度增宽等,多项指标结合可提高DS检出率[30]。

大量的检测数据提示,遗传学超声技术远远超越常规产科B超的应用范围,正在成为产前筛查中一项实用且非常有效的方法。遗传学超声已从孕中期发展到孕早期,相关的标记也在不断增加,这些标记经过不断验证,有望成为DS或其他染色体异常筛查的常规B超标记,提高检出率,降低假阳性。

3 结 论

在唐氏综合征的筛查方法中,血清筛查和遗传学超声均属无创性检测方法。对于某些血清筛查阳性,但又拒绝或不能进一步做羊水检测的孕妇,遗传学超声也许是其判断胎儿质量的必选项目。血清学标志物结合超声筛查提高了阳性检出率,有效地减少了唐氏综合征患儿的出生。现在人们正在探索越来越多的血清标志物及超声学标记,但其可靠性及临床有效性仍需进一步证实。另一个要面对的难题是双胎及多胎妊娠唐氏综合征的筛查。有研究发现[34],检测双胎妊娠的血清学标志物的价值高于单胎妊娠,利用血清学标志物的检出率低于检测双胎NT厚度的检出率,且双胎的检测结果提示双胎患DS存在不一致性。目前唐氏综合征产前筛查的努力方向是改善现有筛查方式假阳性率高的问题,以建立快速、准确、经济的筛查方式。

[1]Lima FA,Moreira-Filho CA,Ramos PL,et al.Decreased AIRE expression and global thymic hypofunction in Down syndrome[J].J Immunol,2011,187(6):3422-3430.

[2]Lu J,Esposito G,Scuderi C,et al.S100Band APP promote a gliocentric shift and impaired neurogenesis in Down syndrome neural progenitors[J].PLoS One,2011,6(7):e22126.

[3]Megarbane A,Ravel A,Mircher C,et al.The 50th anniversary of the discovery of trisomy 21:the past,present,and future of research and treatment of Down syndrome[J].Genet Med,2009,11(9):611-616.

[4]Merkatz IR,Nitowsky HM,Macri JN,et al.An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities[J].Am J Obstet Gynecol,1984,148(7):886-894.

[5]Bogart MH,Pandian MR,Jones OW.Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities[J].Prenat Diagn,1987,7(9):623-630.

[6]Goodburn SF,Yates JR,Raggatt PR,et al.Secondtrimester maternal serum screening using alpha-fetoprotein,human chorionic gonadotrophin,and unconjugated oestriol:experience of a regional programme[J].Prenat Diagn,1994,14(5):391-402.

[7]Reynolds T.The triple test as a screening technique for Down syndrome:reliability and relevance[J].Int J Womens Health,2010,2:83-88.

[8]Bersinger NA,Brizot ML,Johnson A,et al.First trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and pregnancy-specific beta 1-glycoprotein in fetal trisomies[J].Br J Obstet Gynaecol,1994,101(11):970-974.

[9]Spencer K.Aneuploidy screening in the first trimester[J].Am J Med Genet C Semin Med Genet,2007,145C(1):18-32.

[10]Wright D,Bradbury I,Malone F,et al.Cross-trimester repeated measures testing for Down's syndrome screening:an assessment[J].Health Technol Assess,2010,14(33):1-80.

[11]Ramos-Corpas DJ,Santiago JC.Combined test+inhibin A at week 13in contingent sequential testing:an interesting alternative for first-trimester prenatal screening for Down syndrome[J].Prenat Diagn,2008,28(9):833-838.

[12]Cowans NJ,Spencer K.First-trimester ADAM12and PAPPA as markers for intrauterine fetal growth restriction through their roles in the insulin-like growth factor system[J].Prenat Diagn,2007,27(3):264-271.

[13]Torring N,Ball S,Wright D,et al.First trimester screening for trisomy 21in gestational week 8-10by ADAM12-S as a maternal serum marker[J].Reprod Biol Endocrinol,2010,8:129.

[14]Christiansen M,Spencer K,Laigaard J,et al.ADAM 12as a second-trimester maternal serum marker in screening for Down syndrome[J].Prenat Diagn,2007,27(7):611-615.

[15]Wang M,Lu S,Zhu Y,et al.ADAM12is an effective marker in the second trimester of pregnancy for prenatal screening of Down syndrome[J].Prenat Diagn,2010,30(6):561-564.

[16]Christiansen M,Pihl K,Hedley PL,et al.ADAM 12may be used to reduce the false positive rate of first trimester combined screening for Down syndrome[J].Prenat Diagn,2010,30(2):110-114.

[17]Christiansen M,Sorensen TL,Norgaard-Pedersen B.Human placental lactogen is a first-trimester maternal serum marker of Down syndrome[J].Prenat Diagn,2007,27(1):1-5.

[18]Christiansen M.Placental growth hormone and growth hormone binding protein are first trimester maternal serum markers of Down syndrome[J].Prenat Diagn,2009,29(13):1249-1255.

[19]Wald NJ,George L,Smith D,et al.Serum screening for Down's syndrome between 8and 14weeks of pregnancy.International Prenatal Screening Research Group[J].Br J Obstet Gynaecol,1996,103(5):407-412.

[20]Bredaki FE,Wright D,Matos P,et al.First-trimester screening for trisomy 21using alpha-fetoprotein[J].Fetal Diagn Ther,2011,30(3):215-218.

[21]Wald NJ,Cuckle HS,Densem JW,et al.Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy[J].BMJ,1988,297(6653):883-887.

[22]Sherer DM, Manning FA. First-trimester nuchal translucency screening for fetal aneuploidy[J]. Am J Perinatol,1999,16(3):103-120.

[23]Kagan KO,Etchegaray A,Zhou Y,et al.Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2009,34(1):14-18.

[24]Bestwick JP,Huttly WJ,Wald NJ.Distribution of nuchal translucency in antenatal screening for Down's syndrome[J].J Med Screen,2010,17(1):8-12.

[25]De Souza E,Alberman E,Morris JK.Down's syndrome:screening and antenatal diagnosis regionally in England and Wales 1989-2008[J].J Med Screen,2010,17(4):170-175.

[26]Cicero S,Curcio P,Papageorghiou A,et al.Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21at 11-14weeks of gestation:an observational study[J].Lancet,2001,358(9294):1665-1667.

[27]Geipel A, Willruth A, Vieten J,et al. Nuchal fold thickness,nasal bone absence or hypoplasia,ductus venosus reversed flow and tricuspid valve regurgitation in screening for trisomies 21,18and 13in the early second trimester[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2010,35(5):535-539.

[28]Maiz N,Valencia C,Kagan KO,et al.Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18and 13and Turner syndrome at 11-13weeks of gestation[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2009,33(5):512-517.

[29]Stressig R,Kozlowski P,Froehlich S,et al.Assessment of the ductus venosus,tricuspid blood flow and the nasal bone in second-trimester screening for trisomy 21[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2011,37(4):444-449.

[30]Benacerraf BR. The history of the second-trimester sonographic markers for detecting fetal Down syndrome,and their current role in obstetric practice[J].Prenat Diagn,2010,30(7):644-652.

[31]Wang E,Chen C,Glimco E,et al.The performance of second trimester long bone ratios for Down syndrome screening is influenced by gestational age[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23(7):642-645.

[32]Goetzinger KR,Dicke JM,Gray DL,et al.The effect of fetal gender in predicting Down syndrome using long bone ultrasonographic measurements[J].Prenat Diagn,2010,30(10):950-955.

[33]Zvanca M,Gielchinsky Y,Abdeljawad F,et al.Hepatic artery Doppler in trisomy 21and euploid fetuses at 11-13 weeks[J].Prenat Diagn,2011,31(1):22-27.

[34]Spencer K.Screening for trisomy 21in twin pregnancies in the first trimester using free beta-hCG and PAPP-A,combined with fetal nuchal translucency thickness[J].Prenat Diagn,2000,20(2):91-95.

猜你喜欢

孕母孕早期三体
孕早期睡眠时长与午睡频次对妊娠糖尿病的影响
孕早期保健指导
帮你孕早期留住胎宝宝
孕晚期补充维生素D对孕母和新生儿糖代谢的影响
基于遗传算法的三体船快速性仿真分析
标准化超声切面筛查孕早期胎儿结构畸形的临床意义
基于7.1 m三体高速船总强度有限元分析
孕母患自身免疫性甲状腺疾病对婴儿智能发育影响的多因素探析
迷走右锁骨下动脉(ARSA)与21三体综合征关系的探讨