尿毒症患者皮肤瘙痒症发病机制与治疗进展

邢 洁 浙江中医药大学 杭州 310053

尿毒症患者皮肤瘙痒症发病机制与治疗进展

邢 洁 浙江中医药大学 杭州 310053

尿毒症 皮肤瘙痒症 发病机制 治疗

皮肤瘙痒是尿毒症常见并发症之一，最近一项针对18000例患者进行的透析预后与实践模式研究（DOPPS）发现，在成人尿毒症患者中，42%～52%曾出现瘙痒症状[1］，不仅严重影响患者生活质量，而且还降低此类患者的生存率[2］。

1 尿毒症瘙痒的临床表现及评价方法

尿毒症皮肤瘙痒主要表现为全身或局部不同程度的瘙痒，以额部、项背部和前臂手掌部为典型的发生部位，瘙痒呈阵发发作，持续时间不等，常可自行缓解。白天和夜间瘙痒程度无明显差异，并且瘙痒程度与患者年龄、性别、所患肾脏病变类型无明显相关[3］。但在夏季，由于皮肤对于瘙痒感的阈值降低，因此症状可能更为严重。患者皮肤可以正常，也可以出现抓痕、血痂、色素沉着、湿疹和皮肤肥厚等继发性损害。由于瘙痒是患者的主观感觉，有明显的个体差异。因此，目前最常用的评价瘙痒程度的方法是可视模拟评分法，即使用一条长约10cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两段分别为“0分”端和“10分”端，“0分”表示无痒，“10分”表示难以忍受的瘙痒，评测时将有刻度的一侧背向患者，患者根据自己的感受，在0～10分之间标出自己的瘙痒程度，0～2分为优，3～5分为良，6～8分为中，＞8分为差。

2 尿毒症皮肤瘙痒的发病机制

2.1 皮肤水分含量减少 皮肤干燥是尿毒症患者最常见的表现之一，原因可能为皮脂腺和汗腺的萎缩、外分泌功能障碍、皮肤角质层pH升高和表皮中维生素A浓度的升高等。研究表明[4］，有瘙痒表现的透析患者皮肤角化层的水分减少，皮肤干燥的严重程度与瘙痒的发生率存在显著的相关性。

2.2 血浆组胺水平升高 血浆中组胺水平的升高可能与瘙痒的发生有关。有研究显示[5］，尿毒症皮肤瘙痒患者血清中组胺水平较无皮肤瘙痒者有明显增高，用5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂在一定程度上能起到抑制瘙痒的作用。但是患者皮肤瘙痒的严重程度与血浆中组胺水平的高低并无一定的关系，且血清中5-HT3在尿毒症瘙痒发生过程中的作用仍未阐明。

2.3 皮肤中二价离子浓度增高 尿毒症患者的皮肤表面存在高浓度的二价离子，包括钙离子、磷酸根离子和镁离子等。研究证实[6］，瘙痒与磷或镁的浓度，特别是其离子产物之间呈显著正相关。血钙、磷和钙磷乘积越高，瘙痒发生的频率也越高、程度越重。有研究认为[7］，钙磷乘积＞70者比＜70者发生瘙痒的危险性高6.63倍。但也有一些临床研究认为尿毒症瘙痒与其血浆中二价离子浓度并无相关性[8］。

2.4 甲状旁腺激素和继发性甲状旁腺功能亢进 甲状旁腺切除术后的患者，皮肤瘙痒都明显缓解或消失。有研究发现皮肤瘙痒和PTH水平相关，故推测继发性甲状旁腺亢进是皮肤瘙痒的一个原因。然而多数统计分析表明皮肤瘙痒和PTH无关，且在真皮内注射PTH不能导致皮肤瘙痒的发生，免疫组化研究也未能在皮肤内发现PTH的存在，所以其具体作用还不甚明确。

2.5 免疫炎症学说 该学说认为，尿毒症瘙痒的发生，是一种炎症反应。研究显示[9］，这些瘙痒患者血清中的C反应蛋白、IL-6、辅助T淋巴细胞等炎症标志物较无瘙痒者增加，而血浆白蛋白及转铁蛋白水平较无瘙痒者低下，提示存在炎症状态。 应用沙利度胺和他克莫司等来抑制免疫反应进行治疗，可以明显改善瘙痒症状[2,10］。

2.6 血中阿片样物质增加 阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，是免疫系统中重要的调节因子，它与皮肤瘙痒密切相关[7］。在人和动物，提高血中内源性阿片样物质水平可引起瘙痒的发生，而使用阿片受体拮抗剂纳美芬、纳洛酮后，这种情况即有所好转。另外，强啡肽（dynorphin）和/或脑啡呔血浆水平升高可导致透析患者顽固性瘙痒[11］。

2.7 周围神经病变 周围神经病变也是尿毒症瘙痒的发病机制之一。合并皮肤瘙痒的尿毒症患者中约63.8%患有周围神经病变，如深、浅感觉障碍、不宁腿综合征、肌力减退等，明显高于无瘙痒的患者。病理改变主要为周围神经轴突变性伴随阶段性脱髓鞘。临床上常导致感觉和运动障碍。感觉障碍多呈对称性手套袜子样分布，下肢重于上肢，远端重于近端，可表现为难以形容的蚁走感、深部发痒或刺痛感。其原因与尿毒症代谢紊乱所致的中小分子毒性物质潴留、电解质异常、铝中毒等有关[2］。

2.8 透析相关性瘙痒 透析开始后尿毒症瘙痒发生的频率和程度均显著增加，透析增加了患者与致瘙痒物质的接触，而使瘙痒发生的可能性大大提高。可引起致敏反应的物质包括用于消毒的碘、高锰酸钾、穿刺针中含有的镍、消毒防腐药、环氧树脂、赛璐玢（胶粘剂、橡皮膏）、福尔马林、环氧乙烷及甲醛等。透析期间补体激活的产物（C3a、C4a、C5a）可导致柱状细胞和嗜碱细胞释放组胺。不同类型的透析膜可引起不同程度的补体激活，但是不会改变血浆组胺的水平。此外，尿毒症瘙痒的发生还与蛋白质衍生物、贫血等有关。

3 尿毒症皮肤瘙痒的治疗

由于尿毒症性瘙痒由多种因素引起，确切的病因尚不十分明了，虽有多种治疗方法，但疗效均有待提高。

3.1 局部外用药物 皮肤润滑剂（不含香水及其他添加剂为佳）可以提高角质层的水合作用。若单纯润滑剂作用不明显的话，可试用其他制剂，如月见草油（富含γ-亚麻酸等必需脂肪酸）、鱼油、橄榄油、红花油、含聚乙二醇单十二醚的沐浴油以及含天然酸和内大麻素的乳膏等。

辣椒辣素是一种从红辣椒中提取出的自然生物碱，辣椒辣素通过消耗来自C型感觉神经末梢的P物质蓄积来缓解瘙痒。中重度瘙痒的患者每天4次局部应用0.025%辣椒辣素乳膏，症状可得到明显缓解。辣椒辣素在局部治疗中虽然作用明显，但它并不适用于大范围及全身的瘙痒症状，且由于费用原因，辣椒辣素未能得到广泛应用。

最近，Young等[12］进行的一项随机对照试验发现，与对照组相比，1%丙吗卡因洗液可明显缓解慢性肾脏病患者的瘙痒症状。这预示着丙吗卡因作为一种安全、方便、有效的局部止痒药，未来可广泛用于尿毒症瘙痒患者。

3.2 物理治疗 紫外线B（UVB）治疗皮肤瘙痒在大多数情况下是有效的。1975年，Saltzer等首先报道使用UVB（波长280～315nm）照射成功治疗瘙痒症患者。最近Ada等[13］的研究表明，经过每周3次长时间的UVB照射可以显著缓解尿毒症瘙痒。UVB缓解瘙痒的确切机制尚不清楚，可能与抑制淋巴细胞活性，减少淋巴因子生成有关。而使用UVA虽然比较安全，但并不能提高疗效，此类治疗的抗瘙痒机制并不十分清楚。UV照射尚有潜在的致癌作用，须加以注意。另外，桑拿浴刺激汗腺对抑制瘙痒有一定作用，这也许是由于排出了假定的致瘙痒物质和湿化皮肤所致，但要考虑不可计量的非显性水分丢失的问题。皮肤干燥也是瘙痒的原因之一，沐浴时应尽量不用香皂，以免皮肤过于干燥，或在沐浴后全身涂抹保湿乳剂或霜剂。

3.3 系统治疗

3.3.1 充分透析 透析患者的瘙痒发生率更高，但增加有效的透析可以改善瘙痒症状。Duque MI等[10］研究表明，瘙痒的发生与Kt/V值呈负相关，提高患者的Kt/V可以有效缓解瘙痒。低镁透析液（0.4mEq/L）对改善尿毒症瘙痒的症状有益，但尚未完全证实。低钙透析液（≤2.5mEq/L）可以有效地改善瘙痒症状[14］。尿毒症患者体内代谢产物的潴留导致其瘙痒的发生是公认的，因此，充分透析是减轻尿毒症瘙痒的有效措施。

3.3.2 加巴喷丁（gabapentin） 加巴喷丁是一种γ-氨基丁酸类似物，具有抗惊厥作用。每次透析后给予患者100～300 mg（起始剂量100mg）的加巴喷丁，可有效减轻CKD患者的瘙痒症状[15-16］。Gunal等[17］进行一项随机对照双盲试验共观察了25例皮肤瘙痒的血透患者，随机分为加巴喷丁、安慰剂序贯治疗组或安慰剂、加巴喷丁序贯治疗组，疗程4周，每周3次口服，结果表明经加巴喷丁治疗后，皮肤瘙痒患者的VAS指数从8.4降至1.2，而安慰剂组的积分仅降至7.6，两者有显著差异，且无患者因加巴喷丁的不良反应而退出试验。其总的不良反应主要表现在神经毒性方面，包括头晕、嗜睡和昏迷等，有时也有疲劳和恶心等副作用。

3.3.3 阿片受体拮抗药 现在认为内源性阿片样物质与尿毒症瘙痒的发生有关。PeerGary等[18］对15例皮肤瘙痒的血透进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，每天口服阿片受体拮抗剂纳曲酮50mg，为期7天。结果表明患者皮肤瘙痒的VAS积分明显下降，而无明显不良反应。试验中发现合并皮肤瘙痒患者的内啡肽浓度和无皮肤瘙痒者相同，但是组胺浓度却明显高于后者，可能为纳曲酮缓解皮肤瘙痒的机制。但也有作者持有不同看法，ChristianePM等[19］使用纳曲酮对23例尿毒症瘙痒患者为期4周的随机、双盲、安慰剂对照的治疗研究，结果表明纳曲酮与安

慰剂治疗结果无明显差异。

3.3.4 抗组胺药和5-HT3受体拮抗剂 抗组胺药物是临床上常用的控制皮肤瘙痒药物，如扑尔敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，但是疗效不尽人意，而且到目前为止缺乏足够的临床证据。Weisshaar等[20］报道5-HT3受体拮抗剂托烷司琼、昂丹司琼、抗组胺药西替利嗪对透析患者的瘙痒无明显疗效。Murphy等[21］进行的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明昂丹司琼的疗效不优于安慰剂。但最近 Layegh等[22］的研究表明，另一种选择性5-HT3受体拮抗剂格拉司琼可以减轻尿毒症瘙痒症状。

另外，口服活性炭（6g/d）、白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）[23］和精神药物（如氯硝西泮）等[24］对患者瘙痒症状的改善也有促进作用。多项研究表明，血液透析联合血液灌流可有效缓解顽固性尿毒症瘙痒[25］。此外，摄取富含Ω-3脂肪酸的食物对改善患者的瘙痒症状有一定帮助[26］。对于某些患者，控制血清钙离子，降低磷酸根离子和控制继发性甲状旁腺功能亢进也可以改善瘙痒症状[27］。

3.4 中医药治疗 皮肤瘙痒属于中医“风瘙痒”、“痒风”等范畴[28］。王彤等[29］认为，“慢性肾衰竭之痒与虚、瘀、风、毒密切相关。”尿毒症患者皮肤瘙痒乃本虚标实之症，长期血液透析使患者气血俱虚，营血亦亏，血行郁滞，气血津液失于疏布，肌肤失养，风邪内生，风性“主动”，致皮肤表现为瘙痒无度。脾肾亏虚，气化无权，下焦决渎不利，水浊不能外排，浊毒逗留皮肤可引起干燥、粗糙、脱屑、瘙痒。因此总的治疗原则为在治疗尿毒症本病益气活血泄浊利湿基础上加用养血润燥、活血化瘀、祛风利湿、清热凉血解毒止痒之剂，并配合外治法，可收到较好的疗效。

中药药浴，亦称水疗，有着悠久的历史，早在西汉《五十二病方》中就有记载。因其疗效确切，简单易行，倍受后世医家所推崇。现代中医认为[30］，中药药浴可以：①清洁和湿润皮肤；②药浴时促使汗腺活动增加，汗液分泌增多，部分汗腺、皮脂腺的功能得以恢复；③汗液排泄带走部分积蓄在皮肤的尿毒素和钙磷沉积物；④中医认为，“痒自风来”，尿毒症皮肤瘙痒以血虚生风为本，瘀血尿毒郁于腠理、营卫受阻为标，中药药浴通过药物的皮肤渗透、交换以及熏蒸过程中对穴位、经络的刺激作用而达到治疗目的。另外，也可选用一些具有止痒作用的中药治疗各种瘙痒症。

中药灌肠，常选用大黄、牡蛎、蒲公英、黄柏等组方辨证加减，灌肠液直接作用于结肠，起到通腑降浊，加强血中毒素从肠道排除而达到止痒的目的。

针灸方法简单、安全，通过对一定的腧穴进行刺激，产生调节机体生理功能、防治疾病的作用。临床上常取足三里、曲池、血海、三阴交、膈俞、百虫窝,共奏疏风清热，养血祛风，润燥止痒之功。在传统针灸的基础上加用电针刺激或配合穴位注射效佳。

尿毒症瘙痒由多因素引起，其治疗方法虽然多种多样，但疗效都不尽如人意。肾移植后患者的皮肤瘙痒可消失，而充分透析的效果远不如肾移植，由此也说明单用尿毒症毒素不足以解释尿毒症患者皮肤瘙痒的病因。除了肾移植以外，其它尿毒症瘙痒治疗方法的疗效大致相近。因此尿毒症皮肤瘙痒的治疗要根据每个患者可能存在的具体病因有针对性的治疗。

［1］Pisoni RL,Wikstr MB,Elder SJ,et al.Pruritus in hemodialysis patients:International results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（DOPPS）［J］.Nephrol Dial Transplant,2006,21（12）:3495-3505.

［2］Patel TS,Freedman BI,Yosipovitch G.An update on pruritus associated with CKD［J］.Am.Kidney Dis,2007,50（1）:11-20.

［3］Zucker I,Yosipovitch G,David M,et al.Prevalence and characterization of uremic pruritus in patients undergoing hemodialysis:uremic pruritus is still a major problem for patients with end-stage renal disease［J］.Am Acad Dermatol, 2003,49:842-846.

［4］Jacek C,Robert A.Schwartz.Uraemic xerosis［J］.Nephrol Dial Transplant,2004,19:2709-2712.

［5］Szepietowski JC,Sikora M,Kusztal M,et al.Uremic pruritus: a clinical study of maintenance hemodialysis patients［J］. Dermatol,2002,29（10）:621-627.

［6］Shim WS,Oh U.Histamine-induced itch and its relationship with pain［J］.Mol Pain，2008，31（4）:29.

［7］Keithy-Reddy SR,Patel TV,Armstrong AW,et al.Uremic pruritus［J］.Kidney Int,2007,72（3）:373-377.

［8］ Momose A,Kudo S,Sato M,et al.Calcium ions are abnormally distributed in the skin of haemodialysis patients with uremic pruritus［J］.Nephrol Dial Transplant,2004,19, 2061-2066.

［9］ Akhyani M,Ganmji MR,Samadi N,et al.Pruritus in haemodialysis patients［J］.BMC Dermatol，2005,5：7

［10］Duque MI,Thevarajah S,Chan YH,et,al.Uremic pruritus is associated with higher kt/V and serum calcium concentration［J］.Clin Nephrol,2006,66:184-191.

［11］Subach RA,Marx MA.Evaluation of uremic pruritus at an outpatient hemodialysis unit［J］.Ren Fail 2002,24:609-614.

［12］Young TA,Patel TS,Camacho F,et al.A pramoxine-based anti-itch lotion is more effective than a control lotion for the treatment of uremic pruritus in adult hemodialysis patients［J］.Dermatolog Treat,2009,20（2）:76-81.

［13］Ada S,Seckin D,Budakoqlu I,et al.Treatment of uremic pruritus with narrowband ultraviolet B phototherapy:an open pilot study［J］.Am Acad,Dermatol,2005,53（1）:149-151.

［14］Kyriazis J,Glotsos J.Dialysate calcium concentration of≤1.25mmol/L:Is it effective in suppressing uremic pruritus［J］.Nephron,2000,84（1）:85-86.

［15］Manenti L,Vaglio A,Costantino E,et al.Gabapentin in the treatment uremic itch:an index case and pilot evaluation［J］.Nephrol,2005,18（1）:86-91.

［16］Razeghi E,Eskandari D,Ganji MR,et al.Gabapentin and uremic pruritus in hemodialysis patients［J］.Ren Fail, 2009,31（2）:85-90.

［17］Gunal AI,Ozalp G,Yoldas TK,et al.Gabapentin therapy forpruritus in hemodialysis patients:a randomized, placebo-controlled,double-blind trial［J］.Nephrol Dial Transplant,2005,20（6）:1278-1279.

［18］Peer G,Kivity S,Agami O,et al.Rsndomised crossover trial of naltrexone in uremic pruritus［J］.Lancet,1996,348: 1552-1554.

［19］ Christiane Pauli-Magnus,Gerd Mikus,Dominik M，Alscher,et al.Naltrexone does not relieve uremic pruritus: results of a randomized,double-blind,placebo controlled crossover study［J］.Am Soc Nephrol,2000,11:514-551.

［20］Weisshaar E,Dunker N,Rohl FW,et al.Antipruritic effects of two different5-HT3 receptor antagonists and an antihistamine in haemodialysis patients［J］.Exp Dermato, 2004,13（5）:298-304.

［21］ Murphy M,Reaich D,Pai P,et al.A randomized, placebocontrolled,double-blind trial of ondansetron in renal itch［J］.Br J Dermato,2003,148（2）:314-317.

［22］Layegh P,Mojahedi MJ,Malekshah PE,et al.Effect of oral granisetron in uremic pruritus.Indian［J］.Dermatol Venereol Leprol,2007,73（4）:231-234.

［23］Nasrollahi AR,Miladipour A,Ghanei E,et al.Montelukast for treatment of refractory pruritus in patients on hemodialysis［J］.Iran J Kidney Dis,2007,1（2）:73-77.

［24］Shaw R J,Dayal S,Good J,et al.Psychiatric Medications for the Treatment of Pru-ritus［J］.Psychosomatic Medicine, 2007,69（9）:970-978.

［25］常耀武.血液透析联合血液灌流治疗尿毒症顽固性瘙痒［J］.临床肾脏病杂志,2008,8（11）:509.

［26］Friedman A,Moe S.Review of the Effects of Omega-3 Sup-plementation in Dialysis Patients［J］.Clin J Am Soc Nephrol,2006,（2）:182-192.

［27］Dugas Breit S,Schopf P,Dugas M,et al.Baseline serum levels of mast cell tryp ptase are raised in hemodialysis patients and associated with severity of pruritus［J］.Dtsch Dermatol Ges,2005,3（5）:343-347.

［28］喻文球,谈煜俊.中医皮肤病性病学［M］.北京,中国医药科技出版社,2000:299-300.

［29］王彤,管竞环.中药治疗慢性肾衰蝎合并皮肤痰痒症的临床观察［J］.中国中西医肾病杂志，2004,2（2）:92-93.

［30］董一民,周龙珍,孙丽萍.中药外洗配合血液透析治疗尿毒症瘙痒的效果观察［J］.中国实用医药,2007,2（12）:62.

2010-06-18