鱼油脂肪乳剂在重症急性胰腺炎中的应用

王 莹，蔡东联(第二军医大学长海医院营养科，上海200433)

[本文编辑] 阳凌燕

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种始于局部而累及全身的炎症性疾病，发病凶险，进展迅速，救治难度大，发病率逐年上升，死亡率高达10%～50%[1]。因此，降低SAP的病死率仍是临床治疗的重要目标。SAP主要存在两个死亡高峰，第1个发生在发病早期，即发病后1～2周，主要死因是由全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome)所致多器官功能不全(multiple organ dysfunctional syndrome)，其死亡率占总死亡率的60%以上[2]；第2个发生在晚期，大概在发病2个月后，主要死亡原因是感染与感染相关并发症。有研究证实ω－3不饱和脂肪酸具有抑制炎症和调节免疫等作用[3]，可通过多种途径影响炎症过程。本文就此方面的研究现状作一综述。

1 来源及代谢特点

ω－3鱼油脂肪乳剂的脂肪成分为ω－3多不饱和脂 肪 酸 (polyunsaturated fatty acids，PUFAs)。PUFAs是指含有两个或两个以上双键，且碳链长为18～22个碳原子的直链脂肪酸。ω－3PUFAs第一个双键出现在碳链甲基端的第3位，其主要活性成分为二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。陆地动植物中几乎均不含EPA和DHA，从深海鱼类中萃取得来的鱼油是人体摄取DHA及EPA的主要来源。亚油酸和α－亚麻酸可通过链延伸和去饱和作用形成长链衍生物：花生四烯酸、EPA和DHA。ω－3PUFAs能直接与花生四烯酸竞争结合于细胞膜磷脂，从而减少细胞膜磷脂中花生四烯酸的含量，增加ω－3PUFAs的含量，血浆中脂肪酸成分的改变可影响细胞膜脂质的成分，从而影响细胞膜的结构和功能[4]。

2 免疫调节和抗炎作用

SAP早期，促炎细胞因子过度释放，破坏了抗炎因子的平衡，造成全身炎症反应综合征，导致病人多器官功能不全，是SAP早期死亡的主要原因。如何在SAP早期控制过度的炎症反应，维持机体免疫炎症反应的平衡，预防感染的发生，是SAP治疗的关键。

ω－3脂肪酸中的DHA可抑制生物膜上花生四烯酸的释放，EPA可与花生四烯酸竞争环加氧酶和脂氧合酶，产生前列腺素－3(PG－3)和白三烯－5(LT－5)等，减少微血管白细胞黏附及血小板活化因子(platelet activating factor)的释放，抑制肿瘤坏死因子－α(TNF－α)及白介素(IL－10)等合成，舒张血管，改善胃肠道及肝脏等脏器血供，保护NF－κB细胞正常清除功能[5]。ω－6脂肪酸与ω－3脂肪酸在机体炎症反应方面作用相反[6]，普通中长链脂肪乳中ω－3:ω－6比值为1:7，加用ω－3鱼油脂肪乳后比值为1:2～4。通过调整脂质中ω－3:ω－6脂肪酸的比例，影响机体的器官功能和临床预后。

Alhan等[7]研究显示，在静脉给予SAP模型大鼠的肠外营养液中添加鱼油，能减少IL－6的释放。王新颖等[8]研究发现，在SAP病人早期胃肠道功能恢复前在肠外营养液中添加鱼油(鱼油含量为0.15～0.2g·kg－1·d－1)，能增加血中 EPA的含量，减少IL－6释放，减轻C反应蛋白表达，降低全身炎症反应综合征的发生率，表明添加鱼油的肠外营养支持能抑制SAP病人早期过度的炎症反应。

TNF－α是启动连锁反应、引起组织损伤的重要促炎因子。IL－10是重要的抗炎因子之一，且具有明显的免疫抑制作用。IL－10／TNF－α比值反映促炎、抗炎平衡状态，越接近平衡状态，越有利于炎性疾病的恢复。Xiong等[9]通过肠外营养给予SAP病人含鱼油的脂肪乳剂(鱼油含量为0.2g·kg－1·d－1)，发现鱼油组病人的血清TNF－α及IL－10水平均低于对照组，但IL－10／TNF－α的比率增高，病人的液体负平衡出现时间[(5.1±2.2)d]较对照组[(8.4±2.3)d]显著缩短，全身炎症反应综合征评分显著降低。反映了早期静脉滴注ω－3鱼油脂肪乳能够有效降低SAP病人早期全身炎症反应综合征的反应强度和持续时间，纠正促／抗炎因子的失衡，改善病人严重的疾病状态。赵坤等[10]对SAP模型大鼠给予添加鱼油的肠内营养液，发现鱼油组急性胰腺炎大鼠TNF－α、IL－10浓度较其他组明显降低，且下调IL－10／TNF－α比值，CD4＋／CD8＋比值明显升高，提示添加鱼油的肠内营养液具有减轻急性胰腺炎大鼠的炎性反应，调节其免疫功能的功效。

3 信号转导和转录因子

SAP时，外界刺激因子对免疫、炎症等细胞行为的调节，与细胞内多条信号转导通路的活化、转录因子对基因表达的调控以及受体密切相关。ω－3PUFAs对这些信号转导通路和相关的转录因子存在一定的调控作用，其中NF－κB通过调控基因编码对抑制炎症反应起关键性作用。NF－κB是一种能与多种基因启动子区域的固定核苷酸序列结合，从而启动基因转录的核蛋白因子，具有p50和p65两个亚基。在细胞外，ω－3PUFAs通过抑制脂多糖、肽聚糖及饱和脂肪酸，激活Toll样受体4(Tolllike receptor－4，TLR4)；在细胞内，EPA或 DHA 阻断Toll样受体信号级联放大，防止I－κB激酶磷酸化，减少NF－κB活化。ω－3脂肪酸可以提高细胞浆内 NF－κB／I－κB复合物的稳定性，抑制细胞核转录因子NF－κB的活化，导致炎性细胞因子表达下降，从而降低机体炎性反应[5]。

曹亚娟等[11]研究发现，SAP模型大鼠静脉注射鱼油脂肪乳剂，NF－κB的活化程度低于大豆油组及等渗盐水组，说明鱼油能显著地抑制NF－κB的活化。摄入鱼油后，大鼠血清IL－1β的表达降低，血清IL－1β的表达水平与胰腺组织NF－κB的活化程度呈正相关。这些结果均提示，鱼油可影响炎症反应早期的信号转导，对传统脂肪乳剂经环加氧酶、脂质过氧化酶途径的代谢产物具有竞争性拮抗作用，其机制可能是通过转录水平抑制促炎介质的表达。而胰腺组织NF－κB的活化程度与血清IL－10的表达水平无明显相关性，考虑鱼油可能经其他通路调节IL－10的表达水平。通过对NF－κB的抑制在转录水平上减少促炎基因的表达，可能是阻止急性胰腺炎发生和发展的重要环节。

4 保护脏器功能

在SAP的发病机制中，除胰酶的“自身消化作用”外，胰腺和胃肠等多器官的缺血、缺氧是SAP发生发展的重要环节，严重的组织损伤可造成多脏器衰竭，甚至死亡。ω－3PUFAs可通过改变膜的流动性，引起细胞膜上多种离子通道通透性的降低，以对Na＋通道的抑制作用最明显。EPA作用于血管肌细胞，能减少静息细胞内Ca2＋的浓度，减少拮抗剂诱导的Ca2＋水平升高，抑制细胞对血小板源生长因子所引起的迁移运动，从而具有减少组织损伤和保护脏器的功能[12]。一项关于鱼油脂肪乳剂对外科术后病人预后影响的荟萃(meta)分析显示，含鱼油的脂肪乳剂能够促进外科手术病人的预后，减轻炎症反应，同时减少住院天数[13]。

Kilian等[14]研究发现，补充ω－3PUFAs能减轻SAP大鼠胰腺坏死程度，降低大鼠死亡率。Wang等[15]随机给予40例SAP病人含大豆油脂肪乳剂或含鱼油的脂肪乳剂(其中鱼油含量为0.15～0.2g·kg－1·d－1)的肠外营养，5d后发现，鱼油组促炎症因子生成减少，虽然鱼油组病人急性肾损伤的发生率与对照组无显著差异，但鱼油组病人使用持续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的时间显著缩短，同时病人的呼吸功能得到改善。

在SAP时，可能同时存在胃肠道动力功能与肠壁屏障功能异常，两者相互作用形成一种恶性循环[16]。应激反应可引起内脏血管收缩、血供减少、肠黏膜缺血－再灌注损伤，以及大量氧自由基、脂质代谢产物、细胞因子释放，导致肠黏膜屏障破坏，使肠道内细菌和毒素更容易通过肠屏障进入血液循环和脏器，加重病情。刘纳新等[17]研究显示，鱼油组大鼠胃内食物分布以及残渣水分成分与正常组相仿，胃内的残渣显著低于急性坏死性胰腺炎组，而肠腔内的残渣高于急性坏死性胰腺炎组，提示应用鱼油不但改善了胃肠道运动障碍，同时还可改善肠道屏障功能障碍。Park等[18]研究发现，急性胰腺炎时，机体不但产生大量的自由基，同时清除自由基的能力下降，造成自由基和氧化酶之间平衡失调。接受添加鱼油脂肪乳剂的肠内营养的急性胰腺炎病人血脂中ω－3:ω－6比值和超氧化物歧化酶(SOD)活性显著升高，住院时间和并发症明显减少，表明ω－3PUFAs可以改善机体抗氧化防御系统，减轻大量自由基造成的损伤[19]。

但一项荟萃分析显示，在肠内营养中添加ω－3脂肪酸，并不会对急性胰腺炎病人的感染并发症、病死率、住院时间产生有利的影响[20]。

5 使用方法

鱼油脂肪乳剂在临床上可通过静脉输注或添加到肠内营养中使用。对SAP病人在适当的时候予以临床营养支持，推荐先考虑经空肠置管的肠内营养支持，只有在病人无法耐受肠内营养支持时，才考虑给予肠外营养支持。

根据现有的肠外临床试验，给予10%鱼油脂肪乳剂的剂量通常为0.15～0.2g·kg－1·d—1[8，9，15]。治疗后4～6d，添加鱼油的肠外营养支持能明显增加SAP病人IL－10水平，降低感染发生率和手术比率[8]，有效降低SAP病人早期全身炎症反应综合征的反应强度和持续时间，纠正促／抗炎因子的失衡，改善病人严重的疾病状态[9]。

6 展 望

ω－3鱼油脂肪乳剂应用简单，对SAP病人疗效确切，毒副作用轻微，临床值得应用；其富含的ω－3PUFAs降低SAP病人早期过度的炎症反应是其重要作用机制。但医师在临床应用时也要特别注意，ω－3鱼油脂肪乳剂可能引起机体对病原微生物的抵抗能力降低、凝血功能障碍、出血时间过长、代偿性抗炎症反应综合征等不良反应，对不同病人要全面考虑，掌握好其应用指征，减少SAP病人全身性感染的危险性和病死率。

[1]Kilian M，Heukamp I，Gregor J I，etal.Fish oil，but not soy bean or olive oil enriched infusion decreases histopathological severity of acute pancreatitis in rats without affecting eicosanoid synthesis[J].Inflammation，2010.Epub ahead of print.

[2]王春友.进一步细化重症急性胰腺炎治疗方案的几个重要方面[J].临床外科杂志，2006，14(1)：11－13.Wang ChunYou.Some important aspects in detailed treatment of severe acute pancreatitis[J].J Clin Surg，2006，14(1)：11－13.Chinese.

[3]Wang XinYing，Li WeiQin，Zhang Feng，etal.Fish oilsupplemented parenteral nutrition in severe acute pancreatitis patients and effects on immune function and infectious risk：a randomized controlled trial[J].Inflammation，2009，32(5)：304－309.

[4]Heller A R，Stengel S，Stehr S N，etal.Impact of the ratio of intravenous omega－3vsomega－6polyunsaturated fatty acids in postoperative and in septic patients－A post hoc database analysis[J].e－SPEN，Eur e－J Clin Nutr Metab，2007，2：e91－e96.

[5]Jia Y，Turek J J.Altered NF－κB gene expression and collagen formation induced by polyunsaturated fatty acids[J].J Nutr Biochem，2005，16(8)：500－506.

[6]Ton M N，Chang C，Carpentier Y A，etal.Invivoandin vitroproperties of an intravenous lipid emulsion containing only medium chain and fish oil triglycerides[J].Clin Nutr，2005，24(4)：492－501.

[7]Alhan E，Türkyilmaz S，Ercin C，etal.Effects of omega－3 fatty acids on acute necrotizing pancreatitis in rats[J].Eur Surg Res，2006，38(3)：314－321.

[8]王新颖，李维勤，李 宁，等.ω－3多不饱和脂肪酸对重症急性胰腺炎病人早期炎性反应的影响[J].肠外与肠内营养，2008，15(4)：214－217.Wang XinYing，Li WeiQin，Li Ning，etal.The effect ofω－3 polyunsaturated fatty acid on inflammatory response and systemic disease sequelae in severe acute pancreatitis patients[J].Parenter Enteral Nutr，2008，15(4)：214－217.Chinese with abstract in English.

[9]Xiong JiongXin，Zhu ShiKai，Zhou Yu，etal.Regulation of ω－3fish oil emulsion on the SIRS during the initial stage of severe acute pancreatitis[J].J Huazhong Univ Sci Technol(Med Sci)，2009，29(1)：35－38.

[10]赵 坤，朱维铭，李幼生，等.n－3多不饱和脂肪酸对急性胰腺炎大鼠炎性细胞因子表达的调控作用[J].肠外与肠内营养，2008，15(1)：23－25.Zhao Kun，Zhu WeiMing，Li YouSheng，etal.Regulation ofn－3polyunsaturated fatty acids to expression of inflammatory cytokines in rats with acute pancreatitis[J].Parenter Enteral Nutr，2008，15(1)：23－25.Chinese with abstract in English.

[11]曹亚娟，谢 敏，潘一明，等.静脉注射鱼油脂肪乳对重症急性胰腺炎早期炎症反应影响的研究[J].肠外与肠内营养，2010，17(1)：36－40.Cao YaJuan，Xie Min，Pan YiMing，etal.Effect of fish oil emulsion on early stage of experimental severe acute pancreatitis[J].Parenter Enteral Nutr，2010，17(1)：36－40.Chinese with abstract in English.

[12]Fan YangYi，McMurray D N，Ly L H，etal.Dietary(n－3)polyunsaturated fatty acids remodel mouse T－cell lipid rafts[J].J Nutr，2003，133(6)：1913－1920.

[13]Chen Wei，Jiang Hua，Cai Bin，etal.Impact of lipid emulsion containing fish oil on outcomes of surgical patients：Systematic review of randomized controlled trials from Europe and Asia[J].Nutrition，2010，26(5)：474－481.

[14]Kilian M，Heukamp I，Gregor J I，etal.n－3，n－6，andn－9 polyunsaturated fatty acids－which composition in parenteral nutrition decreases severity of acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis in rats？[J].Int J Colorectal Dis，2006，21(1)：57－63.

[15]Wang X，Li W，Li N，etal.Omega－3fatty acids－supplemented parenteral nutrition decreases hyperinflammatory response and attenuates systemic disease sequelae in severe acute pancreatitis－a randomized and controlled study[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2008，32(3)：236－241.

[16]巩 倩，李永渝.急性胰腺炎合并胃肠运动功能紊乱的机制[J].国际外科学杂志，2006，33(3)：213－216.Gong Qian，Li YongYu.Mechanisms of acute pancreatitis combined with gastrointestinal movement dysfunction[J].Int J Surg，2006，33(3)：213－216.Chinese.

[17]刘纳新，陈周浔，余 震，等.鱼油对急性坏死性胰腺炎大鼠胃肠功能的影响[J].中华肝胆外科杂志，2009，15(7)：534－536.Liu NaXin，Chen ZhouXun，Yu Zhen，etal.Effect of fish oil on gastrointestinal function of rats with acute necrotizing pancreatitis[J].Chin J Hepatobiliary Surg，2009，15(7)：534－536.Chinese with abstract in English.

[18]Park B K，Chung J B，Lee J H，etal.Role of oxygen free radicals in patients with acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2003，9(10)：2266－2269.

[19]Lasztity N，Hamvas J，BiróL，etal.Effect of enterally administeredn－3polyunsaturated fatty acids in acute pancreatitis－a prospective randomized clinical trial[J].Clin Nutr，2005，24(2)：198－205.

[20]Petrov M S，Atduev V A，Zagainov V E.Advanced enteral therapy in acute pancreatitis：is there a room for immunonutrition？A meta－analysis[J].Int J Surg，2008，6(2)：119－124.