血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂在慢性心力衰竭治疗中的应用

居海宁，卞金陵

(1.第二军医大学长海医院预防保健科，上海200433；2.上海第七人民医院心血管内科，上海200137)

[本文编辑] 兰 芬

心力衰竭(heart failure，HF)是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段，死亡率高，5年生存率与恶性肿瘤相差不大。近几年来，HF的发病率持续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)估计，在欧洲9亿人口中，有症状HF的发生率为0.4%～2%[1]。2007年，美国的心血管疾病总体死亡率为0.251 2%，心血管疾病死亡病例数占所有死亡病例数的33.6%，即每3例死亡病例中有1例死于心血管疾病，有1／9的死亡被证实与HF有关[2]。2007年，我国对35～74岁城乡居民共15 518人随机抽样调查，结果显示，HF患病率为0.9%，计算得到全国HF病人约为400万。对我国50家医院的住院病例进行调查，结果发现，HF住院率只占同期心血管疾病的20%，但病死率却占40%，提示其预后不佳[3]。HF的死亡原因依次为泵衰竭(59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)，导致HF发生、发展的基本机制是心肌重构。内源性神经激素系统的激活在心肌重构和HF进展中发挥了重要作用。HF病人的血液循环和组织中的去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮、内皮素、血管加压素和细胞因子(肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素1α、白介素1β、干扰素γ等)的水平均有不同程度升高，这些物质单独或协同作用可对心肌结构和功能产生不利影响，不仅可导致钠潴留和外周血管收缩，从而使心室的血流动力学应力增高，而且对心肌细胞有直接毒性作用，可促进心肌的纤维化，进一步改变衰竭心脏的结构，降低心功能。神经激素激活也对心肌细胞和间质(纤维、基质和流体物质)产生有害效应，改变这些细胞的功能和表型。激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)是心功能不全的主要神经－体液代偿机制。RAAS被激活后，AngⅡ及醛固酮分泌增加，使心肌细胞和血管内皮细胞发生一系列变化，加重心肌损伤，使心功能恶化，后者又进一步激活神经－体液机制，使病情日趋恶化。因此，治疗HF的关键就是阻断神经－内分泌系统的过度激活，阻断心肌重构[4]。

1 慢性心力衰竭(CHF)的评估

1.1 治疗效果的评估 (1)纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级：可评价HF治疗后临床症状的变化。(2)6min步行试验：可评估病人的运动耐力或治疗效果。

1.2 疾病进展的评估 综合评价疾病进展包括以下方面：(1)症状恶化，NYHA心功能分级恶化；(2)因HF加重需要增加药物剂量或增加新药治疗；(3)因HF或其他原因需住院治疗；(4)死亡。其中，住院事件对于临床和经济效益的评估最有意义。死亡率是临床预后的主要指标，大型临床试验均以存活率评价治疗效果，这一做法已对临床实践产生重要影响。

1.3 预后的评定 多变量分析表明，以下临床表现有助于判断HF的预后和存活[5]：左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下 降，NYHA心功能分级恶化，低钠血症的程度加重，运动峰耗氧量减少，心电图12导联QRS波增宽，发生慢性低血压和肾功能不全(包括血肌酐升高、肾小球滤过率降低)，不能耐受常规治疗，发生难治性容量超负荷。

检测脑利钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP)水平有助于诊断HF，同时也是最新的预后评价及指导治疗的指标。CHF可能导致症状性和无症状性左心室功能障碍病人血浆BNP水平升高。研究证实，BNP诊断HF的敏感性、特异性、阴性准确度和阳性准确度分别为97%、84%、97%和70%[6]。血浆高水平BNP预示严重心血管事件，包括死亡的发生。HF治疗过程中，血浆BNP水平下降提示预后改善。大多数HF导致呼吸困难的病人的BNP＞400ng／L。BNP在100～400ng／L还应考虑其他原因，如肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、HF代偿期等。N端前脑利钠肽(N－terminal pro－brain natriuretic peptide，NT－proBNP)是BNP激素原分裂后没有活性的N末端片段，它比BNP的半衰期更长、更稳定，其浓度可反映短时间内新合成的而不是贮存的BNP释放量，因此更能反映BNP通路的激活。血浆NT－proBNP水平也随HF程度加重而升高。HF治疗后，NT－proBNP＜200ng／L提示预后良好。最新的一项研究提示：对75岁及以下的慢性心功能不全病人，以NT－proBNP为衡量指标的激素指导疗法，比常规指南治疗能更好地降低主要心血管事件的发生率和死亡率[7]。

2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在CHF治疗中的应用

CHF的治疗自20世纪90年代以来已有了非常明显的转变：从改善心脏短期血流动力学异常、增强心肌收缩力的药物治疗，转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。HF的治疗目标不仅是改善症状，提高病人的生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低HF的死亡率和住院率。阻断RAAS已成为延缓HF病变进展的主要策略之一。ACEI和ARB是目前最常用的阻断血管紧张素的药物。

2.1 ACEI类药物 ACEI是RAAS抑制剂中研究得最多、最深入的药物，该类药物主要通过以下两个机制改善CHF的症状。(1)抑制RAAS。ACEI能竞争性地阻断AngⅠ转化为AngⅡ，从而降低血液循环和组织中的AngⅡ水平，还能阻断AngⅠ～Ⅶ的降解，进一步降低AngⅡ水平，起到扩张血管及抗增生作用。组织RAAS在心肌重构中起关键作用。当HF处于相对稳定状态时，心脏组织RAAS仍处于持续激活状态；心肌ACE活性增加，血管紧张素原mRNA水平上升，AngⅡ受体密度增加。(2)作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，通过缓激肽－前列腺素－一氧化氮通路而发挥有益作用。ACEI升高缓激肽水平的作用与抑制AngⅡ的作用同样重要。临床长期应用ACEI时，尽管血液循环中的AngⅡ水平不能持续降低，但ACEI仍能发挥长期效益，其有益作用部分是由缓激肽通路所致。20世纪80～90年代的多项临床试验(CONSENSUSⅡ、SOLVD－T)[8，9]结果显示，应用ACEI长期治疗HF病人能显著降低病死率，ACEI已成为治疗HF的首选药物。

Garg等[10]对32项临床试验进行荟萃分析，结果显示：ACEI使HF病人因HF恶化的再住院率降 低 35% (P＜0.01)，总死亡率降低23%(P＜0.01)。左心室功能不全的无 HF症状病人应用ACEI后较少发展为症状性HF，从而减少入院率。对于症状性HF病人，5项大型随机对照临床试验(共涉及12 763例病人)的荟萃分析表明，ACEI能显著降低死亡率、因HF导致的住院率、心肌梗死病人的再梗死率，并且其有益作用独立于年龄、性别和左心室功能状况。SOLVD－T试验发现，HF病人在接受ACEI治疗期间(3～4年内)所获得的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在，其中无症状左心室功能异常病人的死亡率还有进一步降低[9]。

2.2 ARB类药物 研究显示，肾素－血管紧张素最终激活的AngⅡ只占体内AngⅡ的30%，而组织不经过ACE激活的AngⅡ要占70%。ACEI通过抑制AngⅡ的生成而发挥效应，而ARB阻断AngⅡ作用共同通路的最后环节，也就是ACEI只阻断了RAAS系统30%的作用，ARB类药物作为ACEI的替代用药，直接抑制AngⅡ受体，与ACEI有类似的作用。ARB可阻断所有经ACE途径或非ACE途径(如糜酶)生成的AngⅡ与AngⅡ1型受体(AT1)结合，从而避免或改善因AT1过度兴奋导致的诸多不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、细胞坏死和凋亡等。这些生理变化都在HF的发生、发展过程中起着重要作用。ARB还可能通过加强AngⅡ与AngⅡ2型受体(AT2)结合发挥有益效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，因此一般不引起咳嗽，但也不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能的有利作用。因此，研究者认为，ARB应与ACEI具有相当甚至更好的治疗HF疗效[11]。

然而，ARB在ACEI出现10年后才问世，在与ACEI的临床效益比较中还经历了一波三折。在对比研究初期，氯沙坦治疗老年病人HF疗效评价研究(ELITE)[12]、氯沙坦治疗 HF病人的生存状况研究(ELITEⅡ)[13]和心肌梗死后AngⅡ拮抗药氯沙坦最佳治疗试验(OPTIMAAL)[14]均提示，ARB对HF的疗效并不优于ACEI，同时也否定了ARB在作用机制上占优势的说法。缬沙坦HF试验(Val－HeFT)的实施给大众带来希望，但结果并不理想。Val－HeFT试验结果提示，在ACEI的基础上加用缬沙坦是有益的，主要表现为加用缬沙坦后房颤发生率降低37%[15]。Jong等[16]研究发现，与单独使用ACEI相比，加用ARB能显著降低HF病人的住院率，但不能降低死亡率。坎地沙坦降低HF病死率、病残率试验(CHARM－Added[17]和 CHARMAlternative试验[18])是迄今为止规模最大、设计最佳、涉及面最广的以ARB治疗HF的临床试验，主要研究终点均为心血管病所致死亡或因HF恶化导致的住院。研究发现，在已经使用ACEI的有症状的HF和LVEF≤40%的病人中，坎地沙坦可进一步降低病死率和总住院次数。在不能耐受ACEI的上述病人中，坎地沙坦显著减少了主要终点事件心血管病所致死亡或HF所致住院。因此，在不能耐受ACEI不良反应(如顽固性咳嗽)的HF病人中，ARB可作为替代用药。但是，ARB的疗效并不能与ACEI媲美。在CHARM－Alternative试验中，大剂量(32mg／次，qd)坎地沙坦使心血管病所致死亡和HF所致住院的总发生率降低23%，ACEI使心血管病所致死亡和HF所致住院的总发生率降低35%，两者仍然存在统计学差异(P＜0.001)。ONTARGET和 TRANSCEND 试 验 发 现[19]，ARB可在心血管病高危人群中达到与ACEI相同的保护作用，但是由于有更多的试验证据，因此ACEI可能仍然是治疗HF的首选药物。近年来，随着ARB临床试验资料的积累，ARB类药物在HF治疗中的地位有所提高。

3 ACEI和ARB联合应用的前景

RAAS在调节心血管病病人的血压和水、电解质平衡中起着重要的作用。用ACEI和ARB阻断RAAS可降低血压，降低CHF发病率和死亡率，并可减少蛋白尿，降低肾功能减退的速度。虽然这些药物非常有效，并已广泛运用于心血管疾病和肾脏疾病的治疗，但ACEI和ARB仍然无法完全抑制RAAS。对于心血管病合并肾脏疾病的病人，ACEI和ARB联合用药对某些病人是优于单用任何一种药物。随着对醛固酮在心脏病发病机制中认识的深入和直接肾素抑制剂(direct rennin inhibitors，DRI)阿利吉仑的出现，HF的治疗策略已经出现了新的、更充分抑制RAAS的组合，其中包括阿利吉仑和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor blockers，MRB)[20]。最新研究提示，阿利吉仑和ACEI或ARB联用，比单独使用ACEI或ARB能更好地阻断RAAS，降低血浆肾素水平，同时更稳定地控制血压[21]。这也说明，更完全地阻断RAAS仍然是未来几年心血管疾病治疗的研究重点。

ARB有可能完全阻断AngⅡ的不利作用，而ACEI可通过升高缓激肽水平取得部分效益，两类药物在作用机制上存在互补性，这为两药的联合应用提供了理论基础。但是在临床治疗过程中，对HF病人联用ACEI和ARB是否有益，观点并不十分统一。Mehta等[22]开展了一项ACEI类药物和坎地沙坦联合治疗HF(LVEF平均值为30%)病人的研究，入选115例病人，其中109例(95%)不符合首次使用坎地沙坦，最常见的原因是77%的病人不能获得推荐剂量的ACEI，29%无症状，20%有症状性低血压，35%的病人不能耐受ACEI的不良反应(如刺激性干咳、血管水肿)，所以在普通的CHF病人中大规模联用ACEI和ARB并不可行。

目前，已经有结果的ACEI和ARB联合治疗CHF试验的结论并不完全一致。Cohn等[23]研究发现，缬沙坦和ACEI合用治疗HF病人(NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级)，160mg／次，bid，不能降低总死亡率，但使死亡和发病联合终点事件发生率降低13.2%(P＝0.009)。在CHARM－Added试验中，坎地沙坦与ACEI合用使主要终点心血管病导致死亡或因HF恶化住院率降低15%(P＝0.001)，显示有效[17]。在VALIANT试验中，缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而不良反应发生率却增加[24]。在ONTARGET试验中，替米沙坦与雷米普利联合用药并没有增加疗效，相反发生更多的药品不良反应(ADRs)[25]。Kum 等[26]在一项ACEI类药物和厄贝沙坦联用治疗HF病人的试验中发现：在ACEI的治疗基础上加用厄贝沙坦，可改善症状，提高病人的运动耐量和生活质量，而对血流动力学及肾功能无特殊影响。

综合目前积累的证据，临床医师普遍认为，ACEI和ARB联合用药与单用ACEI相比，对于左心室功能不全病人不能降低心血管不良事件的发生率，因此两药联用不适合该类病人。如果选择组合策略，可能需要更密切的监测，以早期发现ADRs[27]。ARB是否能与 ACEI合用治疗 HF，目前仍有争论。欧洲心脏病学会 HF治疗指南和美国心脏协会(American Heart Association，AHA)HF治疗指南，分别推荐两者联合用于治疗HFⅡa类和Ⅱb类方案，B级证据。

难治性HF(即顽固性HF)是经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预的HF。如有进行性加重的结构性心脏病的病人，因HF需反复住院且不能安全出院，需长期在家静脉用药，等待心脏移植，也包括部分NYHAⅣ级病人。近几年来，对难治性HF的药物治疗无明显进展，血液滤过、心室同步化治疗及心脏移植有一定疗效，但限于我国目前的条件，无法普遍开展。国内的临床研究仍旧集中于短期纠正血流动力学异常的药物治疗，包括多巴胺、多巴酚丁胺、氨力农、地高辛等药物。对以ACEI为主要RAAS阻断剂的联合用药方案治疗效果不佳的病人，能否联合应用ACEI和ARB，以更完全地阻断RAAS，从而实现延缓疾病进展的目标，还需进一步研究以证实。

欧洲心脏病学会2005年发布的《慢性心力衰竭诊断与治疗指南》修订版，进一步提高了ARB在HF治疗中的地位，但ACEI仍然是HF药物治疗的首选。新指南将“心肌梗死后射血分数降低，不能耐受ACEI的病人应当使用ARB”增加为Ⅰ类建议；将“不能耐受ACEI的病人使用ARB”由Ⅱa类上升为Ⅰ类建议。经临床试验证实有效的ARB是坎地沙坦和缬沙坦。该指南同时指出，对有症状的HF病人在ACEI基础上联用ARB可改善病死率及发病率。但在应用利尿剂、ACEI、β受体拮抗剂治疗后仍有症状的NYHAⅢ～Ⅳ级HF，由于ARB和ACEI联用的依据不足，目前尚不推荐作为常规疗法。在保证安全的前提下，ARB和ACEI联合应用可以在小范围的特殊病人中推广，但用药时必须严密监测。其临床疗效如何，尚待更多临床研究证实。

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