脂肪乳剂的临床应用进展

周金花，蔡东联 (第二军医大学长海医院营养科，上海200433)

[本文编辑] 阳凌燕

脂肪乳剂是常见的肠外营养液，能满足人体对能量和必需脂肪酸的需求，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏，主要用于肾损害、需要高能量、禁用蛋白质及由于某种原因不能经胃肠道摄取充足食物的病人。以往单纯以葡萄糖为能源，现已改为糖脂混合能源，可减少葡萄糖用量，降低与高糖有关的危险因素[1]。近年来认为含有脂肪的肠外营养液是一种平衡、安全、重要的营养治疗复合物。

1 脂肪乳剂的分类

脂肪乳剂是以大豆油或红花油为原料，经磷脂酰胆碱乳化而成。由于其是根据乳糜微粒的组成、结构与特点设计而成，故与人体的乳糜微粒相似，具有能量密度大、溶液为等渗性、无利尿作用和代谢率不下降等优点。不同类型脂肪乳剂的差别主要在于结合于甘油的脂肪酸的差异。

1.1 按碳链长短分类 脂肪酸按碳链长短可分为：(1)长链脂肪酸，含有14～24个碳，能提供必需脂肪酸和能量，但代谢速度慢；(2)中链脂肪酸，含有6～12个碳，代谢较快但不能提供必需脂肪酸；(3)短链脂肪酸，含有2～4个碳，对肠道黏膜有刺激作用，可明显减少可能出现的肠黏膜萎缩和肠菌异位[2]。但目前短链脂肪酸的应用仅处于动物实验和临床试验阶段。

1.2 根据有无双键以及双键数目分类 根据有无双键以及双键数目分为饱和脂肪酸(即碳链中不含双键)；单不饱和脂肪酸(即碳链中只有一个不饱和双键)；多不饱和脂肪酸(即碳链中含两个或多个双键)。多不饱和脂肪酸中不饱和双键化学性质不稳定，在空气中易发生脂质过氧化反应，对机体造成不良影响[3]。不饱和脂肪酸按第一个双键的位置不同可分为n－3、6、9系脂肪酸。二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α－亚麻酸属于n－3系，亚油酸、花生四烯酸、γ－亚麻酸属于n－6系，油酸属于n－9系。

1.3 临床分型 所有这些脂肪酸的不同代谢特点决定了其在临床的不同应用。目前临床常用的脂肪乳剂主要分为传统长链脂肪乳剂(long－chain triglyceride，LCT)、中长链脂肪乳剂(medium／longchain triglyceride，MCT／LCT)、结构型脂肪乳剂(structured triglyceride，STG)、鱼油脂肪乳剂和橄榄油脂肪乳剂。

2 临床应用

2.1 传统长链脂肪乳剂(LCT) 由卵磷脂包裹长链三酰甘油形成乳液，其长链三酰甘油来自大豆油，主要脂肪酸成分是油酸(C18：1，n－9，即有18个碳、1个双键的n－9系脂肪酸，下同)、亚油酸(C18：2，n－6)和亚麻酸(C18：3，n－3)，其中以亚油酸为主。传统长链脂肪乳剂不仅能为机体提供能量，也提供生物膜和生物活性物质所必需的不饱和脂肪酸。但是随着其应用对象、应用范围的不断扩大，缺点也显现出来。LCT氧化代谢速度慢，易在体内堆积，增加蛋白质的消耗，并且LCT在肝脏线粒体的代谢需要依赖肉毒碱转运，因此对于肝胆疾病、应激等低蛋白血症的病人以及肉毒碱缺乏者，使用LCT反而会加重机体代谢负担，影响病人康复[4]。亚油酸含量过高，抗氧化能力较低，易发生脂质过氧化，在创伤、感染等高代谢状态时，脂质过氧化增加，加重机体负担[3]。尽管许多研究表明，LCT对免疫功能有不同程度的抑制作用，甚至可能加重病人感染和患败血症的可能，原因可能是n－6脂肪酸是花生四烯酸的前体，花生四烯酸有强烈的促进炎性反应作用，但迄今并无其增加病人感染率的临床直接证据[5]。

2.2 中长链脂肪乳剂(MCT／LCT) MCT／LCT是将中链脂肪乳(MCT)和LCT以1:1物理混合后的产品。MCT主要来源于椰子油，是饱和脂肪酸，分子量小，水溶性强。MCT／LCT克服LCT氧化代谢速度慢，以及MCT不能提供必需脂肪酸的缺点，使两者取长补短，具有以下优点：分子量小，溶解度高，易于水解，氧化代谢快，易于在体内清除；不干扰胆红素代谢过程，不会引起血胆红素水平升高；很少再脂化；不会在肝脏或组织中蓄积，较少发生肝的脂肪浸润，对肝功能无不良影响；对机体免疫功能的影响较小[6]；具有显著的节氮作用，以便更合理地利用蛋白质，可更快纠正机体氮失衡。因此，MCT／LCT在临床应用中比LCT优越，是肝脏外科、黄疸、脂质代谢异常病人较为理想的脂肪来源[7]。高分解代谢是严重创伤、感染等危重病人的代谢特征，主要表现为高血糖、糖氧化利用率下降、胰岛素抵抗、蛋白质分解增强、负氮平衡和机体细胞总体下降，保存机体蛋白质是创伤、感染等应激状态时营养治疗的主要目的之一。因此，MCT／LCT也是应激状态下机体较为理想的脂肪来源[8]。有研究表明，消化道疾病病人使用MCT／LCT有更好的节氮和血糖控制作用，这可能与MCT刺激胰岛B细胞释放胰岛素，从而改善机体对葡萄糖的利用有关[9]。因此，MCT／LCT比LCT更适用于患糖尿病和胰腺疾病的病人。MCT为饱和脂肪酸，代谢产生较少的前列腺素；MCT水溶性强，氧化代谢快，较少沉积于肺，故对呼吸功能影响较小[10]。因为 MCT能在肝脏线粒体内被缩合成酮体进入血液，而酮体是肠黏膜的第一底物，所以MCT／LCT可更好地保持肠黏膜的完整性，防止有毒物质渗出和进入门静脉系统。

2.3 结构型脂肪乳剂(STG) STG是将 MCT和LCT在高温催化剂的作用下共同水解后再酯化，在同一甘油分子的3个碳链上随机结合不同的中链脂肪酸和长链脂肪酸。这种新型脂肪乳剂被认为比物理混合型 MCT／LCT具有更小毒性，更有效地节氮，不影响机体网状内皮细胞功能，不增加感染率，且对肝功能影响更小[11]。肝硬化病人存在葡萄糖耐量下降、胰岛素抵抗、肉毒碱缺乏，以及脂肪代谢障碍等一系列代谢改变，由于STG具有较少依赖肉毒碱转运、较高的氧化清除率，以及较少发生肝脂肪浸润等优点，因而理论上更适用于肝硬化病人。吴国豪等[12]研究发现，STG在肝硬化病人中水解、氧化产热作用明显高于LCT，故肝硬化病人应用中链三酰甘油时滴注速度应相对慢，以免增加病人负担。在对术后病人三酰甘油以及中链脂肪酸的代谢影响等方面，STG的影响要小于 MCT／LCT；对长链脂肪酸的影响，STG要大于物理混合型MCT／LCT，这与STG的结构特点有关[13]。但是，STG的临床使用资料尚不充足，尚难全面判断STG在临床各种病人使用中的优势。

2.4 鱼油脂肪乳剂 鱼油脂肪乳主要成分为n－3多不饱和脂肪酸，在深海冷水鱼类，如金枪鱼、鲑鱼中含量丰富，可以从中提取二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。鱼油脂肪乳剂中脂肪酸n－3:n－6约为7.6:1，比大豆油的6.5:1高得多。研究显示，增加n－3脂肪酸能增加细胞膜磷脂n－3脂肪酸成分，从而减少炎性物质产生，增加非炎性物质，以竞争花生四烯酸至二十烷类物质的合成途径[14]。因此，鱼油脂肪乳的应用具有抗炎和改善免疫的作用。这对机体既有有利的一面，又有不利的一面，不利方面为可能会降低机体对病原微生物的抵抗能力[15]，因此临床应用需注意。Bernabe－Garcia等[16]探讨n－3多不饱和脂肪酸对严重创伤病人的疗效，结果显示治疗组在ICU时间、住院时间上明显低于对照组，说明n－3鱼油脂肪乳剂对严重创伤病人疗效确切，毒副作用轻微，临床值得应用。其机制可能与其富含的n－3多不饱和脂肪酸降低病人早期过度的炎症反应有关。曹亚娟等[17]观察鱼油脂肪乳剂对实验性重症急性胰腺炎大鼠IL－1β、TNF－α和红细胞膜稳定性的影响。结果显示：鱼油脂肪乳剂能下调大鼠急性胰腺炎模型IL－1β、TNF－α的表达水平，从而减轻全身过度炎症反应；在急性胰腺炎病程早期静脉滴注鱼油脂肪乳剂能增强红细胞膜的稳定性，且药效优于大豆油。研究者对n－3鱼油脂肪乳剂认识和研究的不断深入，为其临床广泛应用奠定了基础。

2.5 橄榄油脂肪乳剂 橄榄油脂肪乳剂由80%橄榄油和20%大豆油组成，橄榄油主要成分是油酸(C18：1，n－9)，属于n－9单不饱和脂肪酸，大豆油是以多不饱和脂肪酸为主的长链三酰甘油混合物。添加大豆油的目的是弥补橄榄油缺乏必需脂肪酸的不足。橄榄油脂肪乳的脂肪酸组成为73%单不饱和脂肪酸、11%多不饱和脂肪酸和16%饱和脂肪酸。这种脂肪乳剂的特点是单不饱和脂肪酸含量高，饱和脂肪酸含量低，在保证充足必需脂肪酸的基础上降低了脂质过氧化的风险[18]；且含有丰富的维生素E，具有良好的抗氧化功能。另有研究显示，橄榄油中含有一种物质，具有与布洛芬类似的抗炎作用，能减少炎性介质的产生，减少对T细胞和NK细胞的抑制，促进T细胞功能[19]。橄榄油中油酸含量高，能抵抗亚油酸促炎性衍生物产生。研究证明，橄榄油不饱和双键含量少，特别对新生儿和危重病人可降低氧化风险[20]。美国科学家发现，多吃橄榄油可降低患乳腺癌的风险。原因可能是橄榄油中的油酸可抑制Her－2／neu基因转录，而乳腺癌病人中有1／5的病人体内Her－2／neu基因的表达非常高，但是，关于橄榄油临床应用的具体作用机制有待进一步研究[21]。

3 注意事项

3.1 操作规范 脂肪乳剂的稳定性主要由机械屏障和能量屏障维持。能量屏障可受多种因素影响而被削弱，如温度升高、pH值降低及加入电解质等，可经降低脂肪颗粒表面负电位而减弱其相互间排斥力，增加凝聚机会。静脉输入脂肪乳剂有引起血栓、急性肺栓塞的危险。

全营养混合物是各种脂肪乳、葡萄糖、氨基酸、电解质、维生素、微量元素等药物的混合物。配制时需注意以下几点：(1)全营养混合物中的阳离子对脂肪乳稳定性的影响最大。阳离子价愈高，中和负电荷能力愈强，愈易促使脂粒凝聚。而二价电解质所带的电荷比一价多，脂肪乳破坏程度较严重，尤其是混合加入一价和二价电解质，破坏程度最严重。因此，全营养混合物中要严格控制一价电解质的加入量，最好不要加入二价电解质。为保证全营养混合物的稳定性，不能将电解质注射液直接与脂肪乳注射液混合。一价阳离子、Ca2＋和 Mg2＋的浓度应分别控制在＜150、＜1.7、＜3.4mmol／L的范围内。电解质之间可能发生不相容，特别是Ca2＋与磷酸盐，应在不同的溶液中配制，以免产生沉淀。(2)葡萄糖液为酸性液体，pH值为3.5～5.5，不能直接与脂肪乳剂混合，否则会因pH值急速下降而破坏脂肪乳剂的稳定性。混合液液体总量应＞1 500ml，以保证葡萄糖浓度为10%～23%，混合液pH值应为5.0～5.5[22]。(3)氨基酸是两性物质，氨基酸量越多，缓冲能力越强，故全营养混合物中应有较高浓度氨基酸，通常其液量不应低于葡萄糖液量。(4)储存温度升高，时间延长，脂粒运动增加，相互碰冲机会增多，易发生凝聚。故配好的全营养混合物在室温条件下24h内使用安全有效。

3.2 注意个体化给药 每个病人的病情、代谢状况、能量需求都有差别，应该注意个体化给药，采用输注全营养混合物的方式，避免各营养成分单瓶输入，遵循由慢到快，由少到多，循序渐进的输注方式。使用脂肪乳剂时不能使用孔径＜0.2μm的过滤器，因为脂肪乳剂不能通过这些过滤器。使用前应该摇匀，必要时可根据不同病情适当添加n－3脂肪酸、鱼肝油、橄榄油等。

3.3 注意不良反应 临床应用脂肪乳剂已经日趋成熟，不良反应较少见，但也偶有发生，应注意以下几点：(1)较为常见的不良反应有体温升高，偶见发热畏寒及恶心、呕吐、食欲不振、呼吸困难、肢体疼痛等，如出现上述症状，应停止输入，如果有需要可降低剂量后再输入。(2)少数病人可能出现脂肪超载综合征。脂肪超载综合征为脂肪廓清能力下降所致，可有嗜睡、发热、肝脾肿大、肝功能异常、贫血、白细胞减少、血小板减少、出血倾向或出血、血脂过高、凝血参数的改变等临床表现。如出现上述症状，应立即停止输入，并检查血中三酰甘油水平，恢复正常后再使用。(3)对于少数特殊病人，如脂类代谢异常、肝功能异常、凝血功能异常、休克、虚脱、妊娠、急性血栓栓塞、严重的败血症、急性心肌梗死和中风、酮症酸中毒昏迷和糖尿病性前期昏迷者，应慎用或不用脂肪乳剂。

4 结 论

脂肪乳剂是肠外营养液的主要成分，与葡萄糖共同提供肠外营养液中的非蛋白质能源，因其脂肪酸组成不同决定其在临床中的不同应用。因此，人们在使用脂肪乳剂时，应在保证供应充足必需脂肪酸的基础上，合理调整MCT与LCT的比例，减少脂肪乳剂中不饱和脂肪酸的比例，降低脂质过氧化的风险。根据病情需要，适量添加鱼油、橄榄油等优质脂肪酸，并且严格遵守使用过程中的注意事项，最大限度发挥脂肪乳剂的功效，改善机体营养状况，促进疾病恢复。

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