CD4+CD25+调节性T细胞与肿瘤关系研究概况

吴昊

(广西柳州市工人医院,广西医科大学第四附属医院检验科,广西 柳州 545005 E-mail:wh0815@163.com)

1995年,Sakaguchi等发现了CD4+CD25+调节性 T细胞(CD4+CD25+Tr)。近年来有关CD4+CD25+Tr细胞的研究日益广泛和深入,其在肿瘤的相关研究中也越来越受到关注,国内外的研究报道都在不断涌现,现将相关报道综述如下。

1 CD4+CD25+Tr细胞概述

CD4+CD25+Tr是一类具有免疫调节功能的T淋巴细胞亚群,约占人体内CD4+T细胞的5%～10%,有关其来源目前还不甚清楚,Kawahata等[1]认为天然生成的CD4+CD25+Tr细胞主要来源于胸腺。CD4+CD25+Tr细胞的表面标志有CD25抗原决定簇、IL-2受体β链(CD122)、细胞毒性 T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced TNF receptor,GITR)等。

现有的研究显示,CD4+CD25+Tr细胞具有两大免疫特性,即免疫抑制性和免疫无能性。所谓免疫抑制性是指其自身活化以后能够抑制T淋巴细胞的活化和增殖,进而抑制机体的免疫功能。免疫无能性则表现为CD4+CD25+Tr细胞对所有通过TCR传统的实验性刺激因素均表现为无反应性,即对高浓度的白细胞介素2的刺激无反应,既不增殖,也不分泌白细胞介素2。Paust等[2]通过动物体内实验发现,经白细胞介素2的刺激后,抗原特异性的调节性T淋巴细胞增殖明显,而且这种增殖活性高度依赖特异性抗原的存在。有关CD4+CD25+Tr细胞的作用机制目前也还不清楚,有研究认为是通过细胞的直接接触来发挥作用的,也有认为是通过分泌细胞因子来发挥作用的,近来有关Foxp3在CD4+CD25+Tr细胞的作用机制上的作用受到越来越多的重视[3]。

随着对CD4+CD25+Tr细胞研究的深入,发现它还与免疫系统的多种免疫调节功能有关,如促进细胞凋亡、抑制细胞因子分泌、抑制炎症反应、清除效应细胞等,但这些研究结论还都只是实验中观察到的现象,还没有形成定论。

总之,自CD4+CD25+Tr细胞发现以来,相关的研究非常多,早期主要集中在对其作用机制的探讨,临床研究则集中在自身免疫耐受和移植免疫领域,近年来随着对肿瘤免疫特性的关注,CD4+CD25+Tr细胞在肿瘤领域的作用也起来越受到重视。

2 CD4+CD25+Tr细胞在肿瘤病人体内的变化情况与机制

以往的研究发现,CD4+CD25+Tr细胞在多种恶性肿瘤,如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等病人体内存在增高的现象,而且其增高水平与肿瘤分期等有显著相关性,这说明了CD4+CD25+Tr细胞的免疫抑制功能与肿瘤机体受损的细胞免疫有关。

目前对肿瘤病人体内CD4+CD25+Tr细胞增多的机制尚不清楚,不同的研究有不同的发现,归纳起来有以下几种假设:①肿瘤细胞可以分泌生物因子吸引、诱导CD4+CD25+Tr细胞的特定扩增。Curiel等[4]研究发现,卵巢癌病人的肿瘤细胞可分泌一种趋化因子,这种因子可吸引CD4+CD25+Tr细胞向肿瘤部位集中,而在正常的卵巢组织中几乎不能看到CD4+CD25+Tr细胞。②肿瘤对机体可产生持续炎症刺激,CD4+CD25+Tr细胞是机体应对肿瘤炎性刺激的一种生理防御现象。③抗原提呈细胞可提呈肿瘤相关抗原,诱导CD4+CD25+Tr细胞的定向扩增。④CD4+CD25+Tr细胞和CD4+CD25-Tr细胞在细胞凋亡的敏感性上存在差异,肿瘤可能会选择性地诱导CD4+CD25-Tr细胞凋亡。

CD4+CD25+Tr细胞在肿瘤病人体内的增高水平与肿瘤的进展有显著的相关性,肿瘤分期越晚,病人体内的CD4+CD25+Tr细胞水平越高[5],因此,动态观察CD4+CD25+Tr细胞的水平在一定程度上能够反映肿瘤患者病程进展情况。

3 CD4+CD25+Tr细胞与肿瘤治疗的研究情况

由于CD4+CD25+Tr细胞具有免疫抑制性,而肿瘤抗原大多是自身抗原,因此有人设想,如果能够清除CD4+CD25+Tr细胞,或者阻断其免疫抑制作用,是否可以增强肿瘤病人自身的抗肿瘤免疫应答?国外有学者通过动物实验进行了相关的研究[6]。

早期国外有人先给BALB/C无胸腺裸鼠输入去除了CD25+T调节细胞的同源脾细胞,然后再给它们移植白血病细胞,结果大多数裸鼠生长的肿瘤在1个月内消退,并能长期生存;再次给这些裸鼠移植同种白血病细胞后,裸鼠显示出更快更激烈的排斥反应,说明这些裸鼠体内产生了肿瘤特异性的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)。阻断CTLA-4信号也可以降低CD4+CD25+Tr细胞的水平,进而增强机体抗肿瘤免疫功能。如Gregor等[7]用抗CD152单抗阻断CTLA-4信号可以显著增强小鼠的抗肿瘤免疫和肿瘤疫苗的有效性,目前抗CTLA-4单抗治疗肿瘤的方法已进入临床实验阶段。Yu等[8]对BALB/C小鼠的皮下移植白血病细胞之前给予抗CD25单抗PC61,结果90%以上的受试小鼠在肿瘤生长初期即出现排斥现象,而给予正常IgG的对照组小鼠却在1个月内死亡。Prasad等[9]对荷瘤小鼠预先注射抗CD25单抗,接着接种了相关的肿瘤疫苗,结果在荷瘤小鼠体内也诱导出了长期的保护性抗肿瘤免疫。

以上研究都说明CD4+CD25+Tr细胞对肿瘤的自身免疫耐受具有重要意义,其在体内可以抑制效应性T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,因而与肿瘤的免疫逃逸机制密切相关。相关的研究还发现,将清除CD4+CD25+Tr细胞的方法和封闭CTLA-4的方法结合使用比单独应用的效果为好。

4 化学治疗对CD4+CD25+Tr细胞影响的研究情况

化学治疗是肿瘤病人最常用的治疗手段,可造成机体免疫系统的损伤,所以各种化疗药物对CD4+CD25+Tr细胞的影响也引起了一定的关注。Grauer等[10]用环磷酰胺治疗肿瘤病人时发现,病人CD4+CD25+Tr细胞明显减少,而 T细胞、NK细胞的功能有所恢复。Nair等[11]在动物实验中发现,多西紫杉醇可引起小鼠CD25+Foxp3+T调节性淋巴细胞减少,同时CD8+T细胞也减少。还有研究发现,氟达拉滨、氮烯咪胺等化疗药物对CD4+CD25+Tr细胞也有抑制作用[12,13]。相反,也有研究认为化疗药物可促使体内CD4+CD25+Tr细胞增加。总之目前有关化疗药物对CD4+CD25+Tr细胞影响的研究还非常肤浅,如对药物种类、给药途径、药物剂量等影响因素都缺乏相应的研究。

5 CD4+CD25+Tr在肿瘤免疫领域的应用前景

肿瘤细胞是机体内的一种异物,对它是如何逃避机体免疫系统的监视和防御功能的,目前的研究还不甚明了。已经明确的是,肿瘤病人的免疫功能多处于低下状态,而对其机制则是不同的研究有不同的结果,概括起来,有免疫逃避学说,有免疫抑制学说等等[14～16]。人体的免疫系统是一个相当复杂的系统,正常的T细胞中就包含有多种细胞亚群,有多种调节性细胞。CD4+CD25+Tr作为一种免疫抑制性细胞,在肿瘤的发生、发展过程中有重要的作用。已有的动物实验表明,去除CD4+CD25+Tr或阻断其作用途径都是肿瘤免疫治疗的有效方法,但由于CD4+CD25+Tr细胞与其他T细胞区别的表面分子尚未完全明确,去除体内的CD4+CD25+Tr在操作上还比较困难,而且去除CD4+CD25+Tr是否会引发其它疾病,如自身免疫性疾病等,也还缺乏相关的研究,这些都是临床医学今后需要解决的问题。如能通过某种途径来有效地调节体内的CD4+CD25+Tr,必将为肿瘤的治疗开辟新的途径。

[1] Kawahata K,Misaki Y,Yamauchi M,et al.Generation of CD4(+)CD25(+)regulaotry T cells from autoraective Tcells imultaneously with their negative selection in the thymus and form nonautoraective T cells by endogenous TCR expression[J].J lmmunol,2006,168(9):4399-4405.

[2] Paust S,Cantor H.Regulatory T cells and autoimmune disease[J].Immunol Rev,2005,204:195-207.

[3] 高琦,马氵恬,张霞,等.CD4+CD25+Foxp3+及 CD4+CD25-Foxp3+调节性T细胞在小鼠衰老过程中的变化规律[J].山东大学学报:医学版,2008,46(10):927-930.

[4] Cureil TJ,Coukos G,Zou L,et al.specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival[J].Nat Med,2004,10(9):942-949.

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[6] Schabowsky RH,Madireddi S,Sharma R,et al.Targeting CD4+CD25+FoxP3+regulatory T-ceIls for the augmenta-tion of cancer immunotherapy[J].Curr Opin Investig Drugs,2007,8(12):1002-1008.

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[8] Yu P,Lee Y,Liu W,et al.Intratumor depletion of CD4+cells unmasks tumor immunogenicity leading to the rejection of late-stage tumors[J].J Exp Med,2005,201(5):779-791.

[9] Prasad SJ,Farrand KJ,Matthews SA,et al.Dendritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+CD25+regulatory T cells[J].J Immunol,2005,174(1):90-98.

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[11] Nair S,Boczkowski D,Fessnacht M,et al.Vaccination against the forkhead family transcription factor Foxp3 enhances tumor immunity[J].Cancer Res,2007,67(1):371-380.

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