脑桥中央髓鞘溶解症的临床特征及其康复预后①

杜晓霞，宋鲁平，徐建民，何静杰，孙蓉，王强，张通

脑桥中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis,CPM)最初由Adams于1959年报道，易发生于酗酒者和营养不良者[1]。1982年确定这种疾病和低钠血症患者快速纠正血钠有关。CPM临床表现和基础疾病差异较大，损伤后的功能障碍多样，尚无进行康复治疗的报道。该病相对少见，临床医师认识不足，容易误诊。

本研究对近10年来确诊为CPM在本院进行康复治疗的患者进行分析和总结，并与国外的相关研究进行对比，探讨该病的临床特征、发病规律、病因学特点、影像学特点、康复治疗及预后等。

1 临床资料

1.1 一般资料 查阅中国康复研究中心2001年至今确诊的20例CPM患者，其中男性8例，女性12例，男∶女=2 ∶3。发病年龄16～64岁，平均年龄(30.30±14.05)岁。

1.2 诊断标准 酒精中毒、重度营养不良或者系统性疾病患者临床表现意识模糊、四肢麻痹、假性延髓麻痹、闭锁综合征者，排除其他疾病后可考虑CPM的可能；同时结合血钠变化情况和特定的影像学检查加以确诊[2]。

1.3 调查内容 患者的病因；认知功能、肢体功能、言语功能、吞咽功能和其他临床表现；影像学特点；治疗与康复预后，并与Lampl和Martin等的大型研究[3-4]进行病因学和临床特征比较。

1.4 比较方法 对患者康复治疗前、治疗后第8周的资料进行统计分析，内容包括采用美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)、Barthel指数(Barthel index,BI)、Fugl-Meyer运动功能评定(Fugl-Meyer assessment,FMA)、简易智能评定量表(Mini Mental State Examination,MMSE)。

2 结果

2.1 病因 20例CPM患者中，脑外伤2例，未查明原因咯血4例，结核咯血2例，支气管扩张咯血4例，酒精中毒2例，肝脏病变2例，营养不良2例，癫痫1例，蛛网膜下腔出血1例。CPM相关基础疾病与Lampl和Martin的病因研究构成比例明显不同。见表1。

表1 康复中心组与Martin研究组、Lampl研究组基础疾病比较

2.2 临床表现 CPM临床表现因病灶对上行和下行神经传导束影响不同而各异，多在补钠治疗3 d后出现精神症状和意识障碍，昏迷时间1～90 d。20例患者意识障碍恢复后均出现四肢活动不灵、构音不清、吞咽障碍，其中3例患者完全不能言语。1例患者出现癫痫发作，未发现有多动症患者。

2.3 血钠变化 低钠血症14例，高钠血症2例，血钠正常4例。14例低钠血症患者血钠平均109 mmol/L，属于重度低钠(＜120 mmol/L)；补钠治疗后血钠上升平均速度为14 mmol/L·d，其中1例患者血钠在24 h后上升了25 mmol/L。

2.4 影像学表现 发病早期影像学检查无明显异常，症状出现10 d后影像学表现最为清晰。5例患者仅表现脑桥的异常信号，核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)横切位病变为圆形或蝴蝶形(图1A、图1B)，矢状位呈卵圆形，冠状位上呈蝙蝠翼状；3例患者仅表现桥外病灶，位于双侧额顶叶皮质、基底节；12例患者显示桥内、外异常信号，病灶位于基底节、丘脑、豆状核、尾状核、脑桥、颞枕交界处皮质下白质、侧脑室旁(图1C～F)。病灶位置与Martin的研究[4]比较结果见表2。脑桥是最常见的部位。

图1 CPM患者MRI影像

表2 康复中心组与Martin研究组病灶分布比较

2.5 治疗和康复 药物治疗：以锥体束损害为主的张力增高患者给予替扎尼定、巴氯芬，以锥体外系损害为主的张力增高患者给予美多芭；同时给予营养神经治疗。

康复：针对不同的功能障碍点，给予认知功能训练、肢体功能物理疗法训练、作业疗法训练、言语功能训练、吞咽功能训练、平衡功能训练。治疗8周后，患者NIHSS评分、BI评分、FMA评分均较治疗前改善(P＜0.05)，MMSE评分无显著性差异。提示治疗后主要以运动和生活自理能力的改善为主。见表3。3例严重构音障碍患者仍不能言语，依靠交流板和手势与外界交流。

表3 康复治疗前后各项指标评分的比较

3 讨论

3.1 病因 CPM病因不清，常和电解质紊乱相关，尤其是与严重的低钠和血钠快速纠正有关。除医源性因素和肝病外，抗利尿激素分泌失当和肾上腺皮质的缺乏均可造成低钠血症；而在CPM发病中，血钠的变化比低钠血症本身更重要。Laureno在狗的动物实验以及Kleinschmidt-DeMasters和Norenberg在大鼠的动物实验均证实，血钠的快速纠正是最重要的致病原因。

一些疾病易于造成CPM，如肝功能衰竭、肝移植、垂体瘤切除术、重度烧伤、慢性肾功能衰竭、血液透析、淋巴瘤、肿瘤、营养不良、严重细菌感染、脱水、电解质失调(低钠血症、高钠血症、高血糖症、低钾血症、糖尿病、急性出血性胰腺炎和慢性酒精中毒)。可能的机制包括超渗透性诱发脱髓鞘，主要由于细胞内/外水快速转移到血管导致胶质细胞脱水和髓鞘退化和/或少突胶质细胞凋亡[5]。

垂体后叶素成分为精氨酸加压素(arginia vasopression,AVP)和催产素(oxytocin)，具有强烈的缩血管止血作用，常规剂量为10 U缓慢静滴，单次极量为20 U。本研究中有10例患者因为支气管扩张或其他原因咯血使用了垂体后叶素静滴，剂量24～84 U/d，应用60 U/d的较多，其中1例患者连续使用8 d。本项研究发现与国外研究CPM多见于慢性酒精中毒、营养不良、肝硬化、尿毒症、严重创伤、垂体手术、恶性肿瘤等基础疾病不同[6]。

在慢性酒精中毒时，酒精会干扰钠抑制抗利尿激素(ADH)的调节作用。垂体后叶素中的精氨酸加压素作用于肾远曲小管与集合管，导致远曲小管和集合管对水的再吸收，发挥抗利尿激素作用，使心钠素分泌增多，抑制肾小管对钠的重吸收，造成了稀释性低钠血症和血浆渗透压降低，在补钠过快的情况下造成髓鞘溶解。

尽管CPM通常发生在低钠血症快速纠正的情况下，但高钠血症和低磷血症也可引起CPM；也有报道CPM在血钠水平正常情况下发生。这点与我们的研究结果一致。神经胶质细胞在电解质失衡、营养不良、维生素缺乏、缺血等情况下易于发生渗透压变化，提示CPM是在相对高渗的情况下多因素参与发病机制的疾病。

3.2 病变部位 CPM是由血浆渗透压快速波动引起的急性脱髓鞘，导致脑桥中央对称性髓鞘脱失。脑桥易于发生髓鞘破坏，可能与脑桥区位于灰质血管附近的少突神经胶质细胞特别易于受血管源性水肿和血管内髓鞘毒性物质的渗漏损害有关。1962年认识到脱髓鞘病灶可以发生在脑桥外，称为脑桥外髓鞘溶解症(extrapontine myelinolysis,EPM)。CPM和EPM可以同时发生。EPM可以对称性发生在小脑脚、尾状核、豆状核、额颞白质、穹窿、外囊、最外囊、屏状核、丘脑、内囊、杏仁核、膝状体、大脑皮层深部、海马和胼胝体[4]。如何对脑桥外病变进行更好的命名还有待于进一步探讨，CPM命名为渗透性髓鞘溶解综合征更为合适[7]。

国外Kumar等报道，EPM可以孤立发生，10%CPM患者并发EPM；Martin对58例患者尸体解剖研究发现，其中50%为CPM，30%为CPM和EPM共存，20%为EPM[4]。本研究发现同时存在脑桥和脑桥外髓鞘溶解的患者较多，占60%。

3.3 临床表现和功能障碍 CPM和EPM是同种疾病，具有相同的发病机理，不同的临床表现。可以出现缄默症、震颤麻痹、肌张力障碍，严重者表现为闭锁综合征。

本研究发现，患者临床表现以运动障碍为主，多有双侧皮质脊髓束及皮质延髓束受损，意识障碍、构音障碍、伸舌不能、吞咽困难。虽然病灶可以发生在基底节区，但未发现有多动症患者。对患者认知功能进行MMSE评分检测发现患者的认知功能减退不明显，平均24分。本组患者康复治疗后认知功能无显著性差异，考虑与病灶对皮层功能影响小，患者认知接近正常有关。因为认知水平是患者能否回归社会的重要因素，建议对CPM患者采用LOTCA认知功能成套测验进行更为细致的认知评定。3.4影像学特点 既往CPM的确诊主要依据尸检，故诊断率极低。头颅CT应用以后，可发现如脑干密度下降、肿胀等间接征象，从而辅助诊断。近年来，MRI可清楚显示CPM所特有的脑桥基底部对称性T1低信号、T2高信号的异常影像，从而为CPM的生前确诊提供有效的依据[8]。但应该注意的是，头颅MRI及CT阴性仍不能完全排除CPM诊断，其原因为：①由于CPM的典型病灶多在病后10 d左右才出现，检查太早，脱髓鞘的病变尚未完全形成；②同样，过晚检查，病灶已自我修复，MRI阳性率明显降低；③病灶较小，呈分散分布，可由于伪影或分辨率不够等而不能满意显示；④少数患者不出现脑桥基底部病灶，而仅在内囊、尾状核、丘脑及小脑皮层下等部位出现对称性脱髓鞘病灶，即脑桥外髓鞘溶解。所以，当头颅MRI或CT的表现不典型或完全阴性时，仍应结合临床表现综合考虑，最好在低钠血症纠正后第10～14天再复查头颅MRI。我们发现，出现症状早期的MRI检查完全正常，症状出现10 d后病灶较明显，而康复治疗后复查头颅MRI病灶有缩小趋势，有的病灶完全消失。

CPM和脑干脑桥旁中央动脉梗塞在MRI上均可出现脑桥基底部对称性长T1、长T2信号的异常影像，临床中应该注意鉴别，尤其是老年患者。脑干脑桥旁中央动脉梗塞多有高血压、糖尿病、高脂血症病史，颈部超声或MRA检查有动脉粥样硬化斑块证据。而CPM患者多在一些基础疾病伴发电解质紊乱的情况下发病。

3.5 治疗与康复 CPM尚无有效的针对性治疗方法。既往曾有报道，类固醇激素及静脉注射免疫球蛋白等治疗可延缓及阻止脱髓鞘的发展，但均未经大量临床研究证实；CPM虽发展迅速，症状严重，但仍属于自限性疾病，当临床上水、电解质平衡紊乱被纠正，原发病得以控制，褥疮、全身感染及可能发生的呼吸循环障碍等被防止，可望渡过危险期，通过自身修复，部分患者可以痊愈。即使患者已出现自主呼吸暂停，也不可丧失抢救的信心。

但同时应该认识到，CPM也是一种严重的神经系统疾病，随时可危及患者生命并造成终身残疾[9-10]。以往国内外相关文献均认为其死亡率高于60%，原因多为原发病恶化、感染及呼吸循环衰竭[11]。我们发现，经综合康复治疗后，患者日常生活活动能力(ADL)提高较多，部分患者回归社会。但严重构音障碍者恢复不理想。

本研究提示，临床应用垂体后叶素止血治疗时间不宜长、量不宜大。各科医生在临床实践中均应警惕CPM，一旦出现低钠、低氯血症，应采取合理措施，缓慢纠正，特别要控制补钠速度，最初24 h内应＜10 mmol/L，且速度小于0.5 mmol/L·h，最初48 h内＜21 mmol/L[12]，并及时补充各种所需维生素及微量元素，控制因低钠血症所产生的中枢神经症状，如癫痫性发作、颅内高压、昏迷、呼吸骤停等，从而预防其发生。

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