曲美他嗪治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者的疗效观察及其对脂联素和内脂素的影响

韩 霞 韩德荣

（河北省故城县医院内科，河北 故城 253800）

能量代谢研究是近年来急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）研究的诸多热点之一。脂肪因子在启动和促进ACS的病理生理过程中起重要作用。脂联素和内脂素是主要由脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，二者均具有调节糖脂代谢作用，除此以外脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化作用，内脂素（visfatin）具有促进炎性反应及致动脉粥样硬化等作用，近年来，二者与冠心病的关系日益得到重视[1,2]。优化能量代谢的盐酸曲美他嗪（trimetazidine，TMZ；商品名：万爽力）是哌嗪类衍生物，可改善缺血、缺氧心肌细胞的能量代谢[3]。发挥抗心肌缺血作用，目前己广泛应用于冠心病的治疗，但目前TMZ对ACS患者细胞因子的影响研究较少且结果不一，通过研究TMZ治疗NSTEACS的有效性及对脂联素、内脂素的影响，探讨曲美他嗪临床治疗意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2008年1月至2010年12月于河北省故城县人民医院住院治疗的ACS患者80例，发病24h入院，均符合2007年欧洲心脏病学会和美国心脏病学会关于不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的诊断标准[4]，且均经冠状动脉造影证实。病例排除标准: 长期吸烟者、体质量指数（BMI）≥5和≤18.5kg/m2患者、中重度高血压、缺血性脑血管病、外周血管病、肿瘤、感染性疾病、肝肾疾病、糖尿病、高血脂症及其他内分泌疾病者。80例患者随机分为治疗组40例（男28例，女12例），其中UAP30例，NSTMI10例；对照组40例（男27例，女13例），其中UAP 28例，NSTMI 12例，2组患者的性别、年龄、一般治疗和危险因素比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组采用常规治疗（包括休息、硝酸酯类药物、β受体阻断剂、他汀类药物和低分子肝素钙等），治疗组在常规治疗的基础上加服TMZ（通用名：盐酸曲美他嗪片，山东瑞阳制药有限公司生产）20mg，每日3次，疗程均30d。

1.3 观测指标

2组分别在用药前、用药后7、30d抽取空腹静脉血，分离血清后贮存于-70℃冰柜中，分批送同一中心实验室检测血糖、血脂等生化指标以及脂联素、内脂素水平，并观察用药后30 d主要不良心脏事件的发生情况。血浆内脂素、脂联素水平采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定，试剂盒均由美国Phoenix Pharmaceutical公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.5软件进行处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清脂联素、内脂素水平变化

用药前，2组患者血清脂联素、内脂素水平差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后7d，2组患者血清内脂素的浓度均降低，脂联素浓度均升高，较治疗前差异均有统计学意义（均P＜0.05），且治疗组较对照组变化显著，差异亦均有统计学意义（均P＜0.05）；用药后30d，2组患者血清内脂素的浓度均进一步降低（P＜0.01），脂联素浓度进一步升高（P＜0.01），且治疗组较对照组变化更显著，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 2组患者治疗前后血清脂联素、内脂素水平的变化（±s）

表1 2组患者治疗前后血清脂联素、内脂素水平的变化（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01； 与对照组比较，△P＜0.05

组别 例数 脂联素 （mg/L） 内脂素 （μg/L）对照组 40治疗前 5.34±1.43 6.08±1.34治疗后7d 7.84±2.52* 4.46±1.46*治疗后30d 11.23±3.12*# 1.65±0.36*#治疗组 40治疗前 5.23±2.14 6.17±2.04治疗后7d 9.35±2.22 3.06±1.03*治疗后30d 14.32±3.24*#△ 0.83±0.16*#△

2.2 主要不良心脏事件的发生情况

用药30d，对照组主要不良心脏事件8例（20.0%），其中心绞痛发作4例，心脏性死亡1例，非致死性再梗死2例，再灌注治疗1例；观察组主要不良心脏事件5例（8.0%），其中心绞痛发作3例，非致死性再梗死1例，再灌注治疗1例；2组主要不良心脏事件的发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

NSTEACS包括UAP和NSTEMI，发病机制均为粥样斑块不稳定，自发破裂出血，血管内膜下基质暴露，引发了血小板黏附、激活与聚集及凝血酶的形成，形成富含血小板的动脉血栓，引起不同程度的血管堵塞，造成心肌缺血和氧供急剧减少所致。曲美他嗪是一种新型抗心肌缺血药物，通过直接抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶使心肌代谢由脂肪酸代谢转移为葡萄糖氧化。在心肌缺氧的情况下，葡萄糖裂解ATP的再合成中需要氧减少，此能够改善心肌能量代谢，防止由于H+堆积对心肌细胞膜产生损伤，维持缺氧情况下细胞膜结构的稳定状态，从而提高组织对缺氧的耐受力。已有研究证实，曲美他嗪能减少心绞痛患者发作次数，增加患者冠状动脉储备能力，提高对缺血的耐受力[5]。本研究结果显示，NSTEACS患者用药30d后治疗组临床症状明显改善、主要不良心脏事件的发生率较对照组显著降低，进一步表明曲美他嗪可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶优化能量代谢，起到心血管保护作用。

脂联素和内脂素是主要由脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，脂联素可通过抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化、调控内皮细胞的炎性反应、减少平滑肌细胞的增殖和迁移来发挥抗炎、抗AS作用。低脂联素血症的男性冠心病的发生率较正常男性升高2倍，被认为是冠心病危险因素独立的预测指标[6]。Wolk等[7]研究发现升高血浆脂联素水平能显著降低ACS的危险。内脂素作为一种炎性介质，参与了体内的急/慢性炎性反应及免疫调节等过程[8]。具有促进新生血管生成的作用[9]，它在内皮细胞中能激活ERK1/2信号途径，并可通过激活依赖ROS的NF-κB途径来诱导炎性因子ICAM-1和VCAM-1等的表达[10]。在冠心病患者的粥样硬化斑块的泡沫细胞和巨噬细胞中均有visfatin的高表达，而且它还可能介导了斑块的趋不稳定性及急性心肌梗死的发生[11]。本结果显示，用药后7d，2组患者血清内脂素的浓度均降低，脂联素浓度均升高，治疗组内脂素和脂联素浓度较对照组变化显著；用药后30d，2组患者血清内脂素的浓度均进一步降低，脂联素浓度进一步升高，且治疗组内脂素和脂联素浓度较对照组变化更显著。表明曲美他嗪可能通过调节脂肪因子脂联素、内脂素水平的变化，优化能量代谢，降低了不稳定斑块的易损性，进而减少了临床心脏事件的发生。因此，临床上曲美他嗪可积极应用于NSTEACS的治疗.

[1]Dahl TB,Yndestad A,Skjelland M,et al.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis:possible role in inflammation and plaque destabilization[J].Circulation,2007,115(8):972-980.

[2]Kumada M,KiharaS,Sumitsuji S,et al.Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(1):85-89.

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[4]Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines[J].Circulation,2007,116(7):e148-e304.

[5]Ruzyllo W,Szwed H,Sadowski Z,et al.Efficacy of trimetazidine in patients with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL study[J].Curr Med Res Opin,2004,20(9):1447-1454.

[6]Kumada M,Kihara S,Sumitsuji S,et al.Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(1):85-89.

[7]Wolk R,Berger P,Lennon RJ,et al.Association between plasma adiponectin levels and unstable coronary syndromes[J].Eur Heart J,2007,28(6):292-298.

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[9]Adya R,Tan BK,Punn A,et al.Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP-2/9 production via MAPK and PI3K/Akt signaling pathways: novel insights into visfatin-induced angiogenesis[J].Cardiovasc Res,2008,78(2): 356-365.

[10]Kim SR,Bae YH,Bae SK,et al.Visfatin enhances ICAM-1and VCAM-1 expression through ROS-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells[J].Biochim Biophys Acta,2008,1783(5):886-895.

[11]Dahl TB,Yndestad A,Skjelland M,et al.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis: possible role in inflammation and plaque destabilization[J].Circulation,2007,115(8): 972-980.