内脂素与动脉粥样硬化的研究进展

周桂建,张宁汝

近年来研究发现脂肪组织不仅仅具有能量储备功能,还具有旺盛的内分泌功能,能够产生和分泌多种生物活性物质,包括瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、网膜素等,它们统称为脂肪细胞因子,参与机体许多生理与病理过程。内脂素(visfatin)是新发现的脂肪细胞因子,具有类胰岛素样降糖、促进脂肪组织分化与合成、与糖脂代谢及肥胖密切相关。最新研究发现内脂素与动脉粥样硬化发生和发展的过程相关。本文就内脂素与动脉粥样硬化的研究进展做一综述。

1 内脂素的基本特点

1.1 内脂素概述 内脂素又称前B细胞克隆增强因子(pre-B-cell colony enhancing factor,PBEF),最早从有活性的外周淋巴细胞cDNA基因库中分离得到的,与B细胞成熟有关,有利于B细胞前体的克隆扩增和分化[1]。2005年 Fukuhara等[2]利用差异显示方法对分别来自于皮下脂肪和内脏脂肪的cDNA为模板获得8 800对PCR产物进行筛选,发现了一个在内脏脂肪特异性高表达的mRNA,其cDNA片段与PBEF基因的5端非编码区序列相同,他们将该mRNA翻译产物命名为Visfatin。人类内脂素是由473个氨基酸残基组成的多肽,相对分子质量为52 kDa,其基因位于第7号染色体q22.1和q31.33之间,全长37.4 kb,包含 11个外显子和10个内含子[3]。

1.2 内脂素表达和分泌 内脂素分布广泛,除表达于内脏脂肪外,在骨髓基质细胞、活化的淋巴细胞、巨噬细胞、肝脏、脾脏、子宫、胸腺、胰腺、肌肉组织以及胎膜均有表达[4]。在急性肺损伤动物模型的支气管肺泡灌洗液和脓毒症患者的中性粒细胞中内脂素亦有表达[5,6]。

内脂素的分泌模式目前存在诸多争议。Fukuhara等[2]认为内脂素是脂肪组织分泌到血液循环中的一种分泌性蛋白。但Cinti等[7]研究认为内脂素可能是由衰老和死亡的脂肪细胞释放出的细胞因子。而最近Tanaka等[8]研究又发现,在3T3-L1脂肪细胞中内脂素是经内质网-高尔基体或微泡途径从中释放出的。

2 内脂素与动脉粥样硬化危险因素

2.1 内脂素与脂代谢 内脂素可加速葡萄糖合成三酰甘油,促进三酰甘油在前脂肪细胞蓄积并且还能诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ、脂联素等多种脂肪细胞分化关键因子基因的表达[2]。内脂素还参与脂肪细胞周期的调节,对脂肪组织有直接效应[9]。Chang等[10]研究了53例非糖尿病成人发现脂肪组织中内脂素mRNA的表达与空腹三酰甘油、总胆固醇水平呈正相关。以上研究表明内脂素在整个脂代谢过程可能发挥重要作用。

2.2 内脂素与肥胖 Fukuhara等[2]在动物实验中发现,在KKAy小鼠肥胖过程中随着体重的增加内脏脂肪组织中内脂素mRNA的表达及血浆中内脂素浓度也相应地增高,表明内脂素与肥胖的发生发展密切相关。Zahorska-M arkiewicz等[11]研究提示单纯肥胖妇女的血浆内脂素浓度显著高于对照组。这与Kamińska等[12]研究结果与之一致。Chen等[13]研究显示血浆内脂素水平与腰臀比(WHR)呈正相关,且WHR是血浆内脂素水平的独立相关因素。国内Jian等[14]观察了241例新发的2型糖尿病(T2DM)患者,同样发现血清内脂素水平和内脏脂肪中内脂素基因的表达与体质量指数呈正相关。但是内脂素在肥胖中的作用机制尚不明确。

2.3 内脂素与T2DM及胰岛素抵抗 Dogrua等[15]研究显示:T2DM组血浆内脂素水平比正常对照组显著升高,但糖耐量受损(IGT)组与正常对照组之间无统计学意义。Chen等[13]用酶免法测定了61例T2DM患者和59名健康对照者内脂素血浆水平,研究显示T2DM患者的血浆内脂素明显高于非糖尿病人群,相关分析表明,内脂素水平是T2DM的独立相关因素,推测内脂素可能在T2DM的发病过程中起到了一定的作用。Chang等[10]研究结果显示脂肪组织中内脂素mRNA表达与胰岛素抵抗呈正相关,并认为内脂素是一种与全身胰岛素抵抗和高脂血症相关的脂肪组织促炎标志物。但Zhu等[16]研究了53例初诊T2DM和35名健康对照者发现,尽管T2DM组内脂素浓度显著升高,但与胰岛素抵抗指数无关。最近Rho等[17]研究同样显示内脂素与胰岛素抵抗指数没有明显相关性。目前内脂素与胰岛素抵抗的关系尚无明确定论。

2.4 内脂素与高血压 目前关于内脂素与高血压关系的研究文献报道较少,Dogru等[18]曾对33例患初发高血压的年轻男性患者[年龄22.1岁±2.5岁,体质量指数(BMI)24.0±1.8kg/m2]和33名健康年轻男性进行对照研究后,发现两组血浆内脂素水平无统计学意义(P=0.06),但其研究的对象例数较少,可能不具有代表性,对于两者之间的关系还需更深入的研究探讨。

2.5 内脂素与炎症反应 Curat等[19]发现人体内脏白色脂肪组织中含有大量巨噬细胞,并且内脂素主要是由其中的巨噬细胞释放的,而巨噬细胞是参与炎症反应的主要细胞之一,推测内脂素很可能是一个重要的促炎性因子。Moschen等[20]研究发现,重组内脂素能激活白细胞并诱导细胞因子生成。在CD14+单核细胞中,内脂素可诱导白介素(IL)-6及 IL-1β、TNF-α的生成,并可增加共同刺激分子CD54、CD40、CD80在细胞表面的表达。Tan等[21]对多囊卵巢综合征患者的研究发现血浆内脂素浓度与血中IL-6和C反应蛋白(CRP)水平均呈正相关。Oki等[22]研究了血清中内脂素水平与炎症和胰岛素抵抗之间的关系,同样发现血清内脂素浓度与全身性炎症标志物CRP和IL-6呈显著正相关。最近亦有研究发现,慢性阻塞性肺疾病患者血浆内脂素、TNF-α、CRP水平较正常对照组升高,内脂素与CRP、TNF-α呈正相关[23]。Liu等[24]研究发现急性冠脉综合征、慢性冠心脏病患者血浆内脂素水平明显高于健康对照组。多元回归分析显示血浆内脂素浓度与人单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、IL-6、高敏C反应蛋白(hs-CRP)呈正相关。以上研究均提示内脂素可能是一种重要的促炎性因子和免疫调节因子。

3 内脂素与动脉粥样硬化

3.1 内脂素与内皮功能 血管内皮功能不全是AS的起始病变,Takebayashi等[25]研究表明,T2DM患者血浆内脂素水平与血管内皮功能呈显著负相关。Kim等[26]研究发现内脂素可以通过激活依赖活性氧簇(ROS)的核转录因子-κ B(NF-κ B)从而增加细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)在血管内皮细胞中的表达。Liu等[27]研究发现内脂素通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路促进人脐静脉内皮细胞表达 MCP-1和 IL-6,并呈剂量和时间依赖性。而是重要炎症因子,参与细胞间识别、黏附及信号传递,介导炎性细胞移动和定位,并激活单核细胞穿过内皮细胞转化为泡沫细胞。以上研究表明内脂素可能在血管内皮炎症反应中发挥重要作用。

3.2 内脂素与血管平滑肌细胞 van der Veer等[28]研究发现具有烟酰胺磷酸核糖基转移酶(Nampt)活性的PBEF(即内脂素)通过上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的生物合成,增强依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸蛋白的脱乙酰基作用,从而增加血管平滑肌细胞(VSMC)的存活力,促进血管平滑肌的成熟,有助于血管重构。进一步研究发现,内脂素是通过增强NAD+依赖的长寿酶SIRTI的活性来完成促进VSMC成熟并延长其寿命。目前关于内脂素与VSMC关系的研究较少,因此对于两者之间的具体关系需要进一步研究论证。

3.3 内脂素与粥样斑块 Dahl等[29]在研究内脂素和炎症及斑块失稳定性的关系时发现:①在有症状组患者的颈动脉粥样硬化斑块中,内脂素mRNA表达水平以及蛋白的表达水平均较无症状组显著升高。免疫组化显示,内脂素集中存在于斑块中富含脂质巨噬细胞的区域;②对急性心肌梗死患者斑块破裂区的组织进行免疫组化染色,内脂素强染色效应亦出现在其中富含脂质的区域;③氧化低密度脂蛋白和TNF-α可以增加内脂素在THP-1单核细胞中的表达,并且二者的作用可以叠加;④内脂素可使粥样斑块中THP-1单核细胞中的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活性增强,并使外周血单核细胞中的TNF-α及IL-8水平升高。Adya等[30]发现,在体外培养的人脐静脉内皮细胞,内脂素明显呈剂量依赖性上调血管内皮细胞生长因子和基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的基因表达和蛋白产生,并且下调基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIM P-1、TIMP-2)的表达,而基质金属蛋白酶(MMPs)尤其MM P-9是参与动脉粥样硬化斑块发生、发展和破裂过程的关键酶,可以降解细胞外基质,使纤维帽变薄,使动脉粥样硬化斑块变得不稳定,最终导致斑块破裂。以上研究表明,内脂素可能作为一种炎症介质,在动脉粥样硬化形成和斑块失稳定性中发挥着重要作用。

4 小 结

内脂素作为一种新的脂肪细胞因子,具有多种生物学功能,在肥胖、脂代谢、糖尿病、炎症反应、动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用。尽管其确切作用机理尚不十分清楚,许多研究结论也存在分歧,但不可否认内脂素的研究将有助于我们对肥胖、糖脂代谢,动脉粥样硬化的形成以及斑块的失稳定性产生新的认识,为进一步研究动脉粥样硬化特别是急性冠脉综合征的发生发展过程及诊治提供了一个新的方向。

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