恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化临床疗效分析

刘 卉,曹祥梦,燕奎华,韩硬海

(山东省东营市胜利油田管理局胜利医院感染病科,山东东营,257000)

失代偿期乙肝肝硬化为终末期肝病,是乙肝病毒持续复制、肝炎反复发作的结果,其病情重,并发症多,治疗困难,预后较差。目前,恩替卡韦(ETV)的抗乙肝病毒作用已得到广泛肯定,它具有快速抑制病毒复制、耐药性低的特点,对失代偿期乙肝肝硬化有较好的治疗效果[1]。本院应用ETV和阿德福韦酯(ADV)治疗失代偿期乙肝肝硬化患者61例,并比较2药疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院感染科2006年1月～2009年12月门诊及住院病人61例,均为失代偿期乙肝肝硬化患者,且谷丙转氨酶(ALT)为31～400 U/L。慢性乙肝肝硬化诊断均符合2005年北京全国病毒性肝炎防治方案修订的诊断标准,均有3年以上乙肝肝硬化病史,且治疗前均有不同程度腹水。排除以下病例:①自身免疫性肝病;②遗传性肝病:如肝豆状核变性、血色病、α 1-抗胰蛋白酶缺乏症等;③2度以上肝昏迷;④有明显心、脑、神经、精神疾病和糖尿病血糖控制不稳定。所有患者分为 2组:治疗组31例,其中男25例,女6例,年龄 34～60岁,平均(43.5±7.9)岁;对照组30例,其中男 25例,女 5例,年龄 35～60岁,平均(44.1±8.7)岁。2组患者在性别、年龄上无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

2组病例均给予还原型谷肤甘肽、甘草酸二胺以及利尿、防治感染等综合性治疗,在腹水消退、ALT复常后停用。在上述治疗基础上,治疗组予空腹口服恩替卡韦0.5 mg/d,用药前后各2 h不进食,对照组给予口服阿德福韦酯10 mg/d。

1.3 观察指标

观察乏力、纳差、厌油、尿黄、腹胀等症状减轻及复常情况。治疗前检查血常规、肝功能,包括总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、ALT 、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT),以及血清透明质酸(HA)、乙肝五项标志物定量、乙肝病毒基因(HBV-DNA)以及肝脏磁共振扫描(MR)等。治疗过程中开始每2周复查1次,以后每 3个月复查 1次;第 96周、144周复查HBV-DNA耐药位点变异以早期发现病毒学耐药情况(中山医科大学达安基因诊断中心检验);肝脏MR于治疗前、第96周、第144周、196周各检查1次。观察各组毒副反应并定期作随访。

1.4 疗效判定[2]

显效:症状消失,肝功能(ALT值:女<20 U/L,男<30 U/L)、HA等恢复正常,HBV-DNA阴转,HBeAg阴转、HBeAb阳转或 HBsAg阴转、HBsAb阳转,随访期内不复发。有效:症状消失或减轻,肝功能(ALT值:女<20 U/L,男<30 U/L)、HA等恢复正常或降为原来的1/3,HBV-DNA阴转,治疗随访期内无复发病例。无效:症状减轻不明显,肝功能指标等不降低或升高。肝脏MR提示肝被膜有波浪状、锯齿状回复平整,内部结节消失,纹理好转为好转。肝功能改善率(%)=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗后症状改善情况

治疗组复常天数:14～20 d,平均(17.4±3.2)d,对照组复常天数:30～360 d,平均(120.5±20.7)d,2组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 治疗后2组肝功能指标等改善情况

治疗后,患者肝功能及HA改善率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01或 P<0.05),见表1。

表1 治疗后肝功能指标改善情况[n(%)]

2.3 治疗后2组病毒学指标改善情况

治疗后治疗组HBV-DNA阴转率(100.0%)明显高于对照组(73.3%),差异有统计学意义(P<0.01)。2组患者乙肝五项标志物中治疗组HBeAb阳转率(38.7%)明显高于对照组(3.3%),差异有统计学意义(P<0.01),其余指标变化无统计学差异(P>0.05)。

表2 治疗后血清病毒学指标改善情况[n(%)]

2.4 HBV耐药发生率

治疗组耐药发生率为0.0%(0/31);对照组为36.7%(11/30),其中5例rtA181V变异,4例rtA181T变异,2例rtN236T位点变异。

2.5 肝脏MR好转率

治疗组肝脏MR好转率为96.8%(30/31),对照组为40%(12/30),2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.6 并发症及毒副反应

治疗组无肝昏迷、上消化道出血、肝癌等并发症发生,无死亡病例;对照组发生上消化道出血3例(10.0%)、肝癌 2例(6.7%)、肝昏迷 2例(6.7%),死亡1例(3.3%)。治疗组随访过程中未发现肺部肿瘤等特殊毒副作用;对照组出现明显腹胀2例(6.7%)、顽固脱发1例(3.3%)。

3 讨 论

目前在我国,慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因,肝硬化患者进展为肝功能失代偿期和肝细胞癌的危险性逐渐增加。多数学者认为,失代偿期肝硬化患者的5年生存率较低,大多数患者在出现腹水后2年内因各种并发症而死亡。研究表明,有效的抗病毒治疗能降低慢性乙肝患者疾病进展的风险。ETV治疗有抗HBV指征的乙型肝炎肝硬化患者,尤其是失代偿期肝硬化患者,可能需要长疗程甚至终生治疗,因此,相关指南均建议选择耐药发生率低的核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。多项ETV临床研究均报道ETV治疗可改善患者肝脏纤维化[3-5]。对ETV的全球注册Ⅲ期临床研究中基线存在重度纤维化/肝硬化的亚组人群进行分析表明[6]:ETV在这些患者中耐受性良好,同时其组织学、病毒学、生化学与血清学应答情况与此3项研究中总体治疗人群的疗效相当。ETV的长期组织学队列研究表明[7],ETV平均治疗240周,96%患者Knodell炎性坏死评分降低,平均减低6.37分;88%患者Ishak纤维化评分积分平均减低3分,提示ETV治疗持续抑制病毒复制可缓解/逆转肝纤维化/肝硬化。参照国内外指南,ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者的适应证为HBV-DNA阳性。患者治疗需达到HBsAg消失方可考虑停药,对于多数患者来说需终生服HBV-DNA阳性的乙型肝炎肝硬化患者,如未经拉米夫定(LAM)治疗,可选择ETV 0.5 mg/d作为长期抗病毒治疗方案之一,患者需维持治疗直至HBsAg消失方可考虑停药[8]。

本研究中治疗组的症状复常天数明显短于对照组,肝功能指标改善情况亦明显优于对照组,说明ETV可以使肝功能明显改善。治疗后治疗组HBV-DNA阴转率明显高于对照组,治疗组乙肝五项标志物中HBeAb阳转率明显高于对照组,说明ETV可继续抑制HBV的复制。治疗后治疗组肝脏MR好转率明显高于对照组,说明恩替卡韦长期治疗可以不同程度地逆转乙型肝炎引起的肝硬化。并且,治疗组未发生明显并发症及毒副反应,说明ETV长期治疗乙型肝炎肝硬化可以减少并发症,降低死亡率,提高病人的生活质量。

本研究表明,ETV治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的疗效明确,可不同程度逆转肝硬化,抑制病毒复制,减少并发症,降低死亡率,提高患者生存质量,且安全性好,毒副反应小,适合临床推广应用。

[1] 张瑞林.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].实用临床医药杂志,2010,14(24):59.

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[8] 张武英,龙列明,冯 冰,等.拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者1年对比分析[J].实用临床医药杂志,2010,14(15):71.