异甘草酸镁在结直肠癌FOLFOX方案辅助化疗中护肝作用观察

王镇南,唐 志,周和超,李淑慧,余忠华

(广东医学院附属医院肿瘤中心,广东湛江,524001)

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,在美国,结直肠癌的发病率占所有癌症的第4位,死亡率占第2位。2009年,全美约有106 001例结肠癌和40870例直肠癌的新发病例,同年估计约有49 920例患者死于结直肠癌[1]。在我国结直肠癌的发病率逐年上升,约占每年癌症新发病例的6%,为第5位常见癌症,成为危害国民生命健康的常见疾病[2]。化疗是结直肠癌患者治疗的重要手段,其中,FOLFOX方案为结直肠癌患者术后辅助化疗的一线方案[3]。本研究对87例结直肠癌术后FOLFOX方案辅助化疗引起的药物性肝损害患者,应用异甘草酸镁注射液进行预防及治疗,得到满意疗效。现报告如下。

1 资料与方法

选择2009年1月～2010年12月在本院治疗的结直肠癌术后采用FOLFOX方案进行辅助化疗的患者87例,预期能耐受≥3周期的化疗,化疗前肝、肾功能和电解质值正常,排除慢性肝炎、肝硬化、严重脂肪肝、孕妇及哺乳期妇女,以及高血压病血压不能良好控制者。将87例患者随机分为A 、B、C 3组,A 组28例,男19例,女9例,年龄18～75岁,平均 45.6岁,临床分期:Ⅱ期9例,Ⅲ期19例;B组30例,男22例,女 8例,年龄18～78岁,平均46.4岁,临床分期:Ⅱ期 12例,Ⅲ期18例;C组29例,男18例,女11例,年龄18～77岁,平均 45.8岁,临床分期:Ⅱ期 10例,Ⅲ期19例。3组患者在性别、年龄、临床分期方面无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

所有患者均选用FOLFOX方案进行化疗:奥沙利铂130 mg/m2,加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注2 h,d1;亚叶酸钙400 mg/m2,静脉滴注2 h,d1,随后予5-氟尿嘧啶(5-Fu)375 mg/m2静脉推注10 min,再将2 500 mg/m2加入输液泵中持续静脉滴注48～52 h,每3周重复,标准总疗程为6个周期。

A组从每周期化疗首日开始预防性使用异甘草酸镁注射液100 mg,静滴,1次/d,连用7 d,在出现肝损害后,予静滴异甘草酸镁注射液150 mg合并葡醛内酯注射液266 mg,1次/d;B、C组不预防应用护肝药物,在化疗开始后观察到肝损害时,B组予静滴异甘草酸镁注射液150 mg合并葡醛内酯注射液266 mg,1次/d,C组予静滴甘草酸二胺注射液150 mg合并葡醛内酯注射液266 mg,1次/d。以上各组护肝治疗不能控制者,延迟化疗并加用还原型谷胱甘肽进行治疗。

化疗开始首日起2周后观察血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)的变化。采用NCI CTC 3.0急性不良事件分级标准进行评价[4]。0级:在正常值范围内;Ⅰ级:>1～2.5×正常高值;Ⅱ级:>2.5～5.0×正常高值;Ⅲ级:>5.0～20.0×正常高值;Ⅳ级:>20.0×正常高值。

2 结 果

2.1 3组疗效比较

3组患者均能完成4个周期以上(含4个周期)的全身化疗,其中平均周期数如下:A组为5.8个,B组为5.7个,C组为5.7个。A组的低分级肝损害发生率(0级～Ⅰ级)(67.9%)略高于B组(60.0%),高分级肝损害发生率(Ⅱ～Ⅳ级)(32.1%)略低于B组(40.0%),但差异无统计学意义(P>0.05),A组的低分级肝损害发生率(0级～Ⅰ级)明显高于C组(37.9%),而高分级肝损害发生率(Ⅱ～Ⅳ级)明显低于C组(62.1%),差异有统计学意义(P<0.05)。3组护肝效果为A组>B组>C组,异甘草酸镁能明显降低辅助化疗引起高分级肝损害的发生率(见表1)。

表1 3组的疗效比较[n(%)]

2.2 不良反应比较

3组的假性醛固酮症(低血钾、血压升高、浮肿)的发生率无显著性差异(P>0.05)。

3 讨 论

全球所有药物不良反应中,药物性肝损害的总发生率达3%～9%,各类药物引起肝损害的分类及构成比中,抗肿瘤药占14.9%[5]。抗肿瘤药引起的肝损害主要由于药物及其代谢物引起,其机制包括:药物经代谢产生亲电子产物及超氧化离子,通过共价结合,促使脂质过氧化,损伤肝细胞膜、肝线粒体和微粒体膜,引起细胞损伤,或者药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化,引起肝细胞损伤。化疗药物引起的肝毒性主要包括:肝细胞功能紊乱、化学性肝炎、肝静脉闭塞性疾病及慢性肝硬化等[6]。

甘草酸自1948年发现以来,因其可有效治疗各种原因引起的肝损伤,能延缓甚至逆转疾病的进程,在肝损伤的整体治疗策略中占有重要的地位[7-10]。异甘草酸镁属新一代甘草酸制剂,是第4代甘草酸提取物,为国内自主研发的18α-异构体甘草酸,比传统的18-β甘草酸具有更强的亲脂性,因此在体内更易与受体蛋白结合发挥其药理作用。其具有抗炎、抗纤维化、抗生物氧化、调节免疫、抑制Ca2+内流、阻止细胞凋亡、稳定细胞膜、影响内源性类固醇等多种功效[11-12]。临床前的药效学研究显示,异甘草酸镁对K-氨基半乳糖所致大鼠急性肝损伤,具有明显降低血清转氨酶水平及改善肝脏组织学的作用;在大鼠四氯化碳和小鼠Gal/FCA诱发的慢性肝损伤模型中,也可明显降低血清转氨酶水平,并减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度[13]。临床使用异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎、酒精性肝炎、慢性肝纤维化及肝硬化所使用的临床剂量均为100～150 mg/d,并可获得较好疗效。

本研究目的是观察临床应用异甘草酸镁在结直肠癌的化疗中防治药物性肝损害的效果。研究中将A组从化疗首日开始预防性使用异甘草酸镁注射液,在出现肝损害后,加大异甘草酸镁用量,并加用葡醛内酯注射液静滴;B、C组则在观察到肝损害时,才予以静滴异甘草酸镁注射液或甘草酸二胺注射液,合并葡醛内酯注射液。结果显示,异甘草酸镁能明显降低辅助化疗引起肝损害的分级,预防应用异甘草酸镁的A组方案最优。在使用异甘草酸镁的B组中,多数患者肝损害较轻,0～Ⅰ级肝损害占60.0%,而在C组中62.1%的患者观察到Ⅱ～Ⅲ级肝损害,提示异甘草酸镁较甘草酸二胺有较强的护肝作用,可以显著降低化疗药物所致肝损害的程度;另一方面,如果将0级的患者认定为无肝损害,那么A、B、C三组的肝损害发生率分别为67.9%(19例)、83.3%(25例)和89.7%(26例),A组明显低于其他2组。由此提示,在辅助化疗开始就预防性使用异甘草酸镁有明显的护肝的作用进而减少化疗药物所致肝损害的发生率。

异甘草酸镁在结直肠癌FOLFOX方案辅助化疗所致肝损害中,体现出更好的护肝效果,是安全有效地,化疗一开始时就预防性应用异甘草酸镁的方案,则更显示出疗效的优势,值得临床进一步推广应用。

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