替吉奥联合奥沙利铂治疗复发、转移性大肠癌的临床观察

李冬云 黄昌杰 王湘萍 湛永滋 黄剑锋 邓 艳 李 黎

近年来国内外资料显示，受饮食习惯和环境变化的影响，大肠癌的发病率呈逐年上升趋势，有近一半大肠癌患者术后出现复发或转移。此类患者因失去再手术及放疗的机会，因此化疗已成为常规的治疗手段。探索临床疗效较好、安全性更高、更适合复发和转移性大肠癌患者的化疗方案具有积极意义。2010年12月至2011年8月，我科使用新一代的抗肿瘤药物替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗复发转移性大肠癌共48例，效果满意，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取经组织学或细胞学证实的大肠癌患者48例，其中男性32例，女性16例，年龄32～65岁，平均43.6岁;结肠癌31例，直肠癌17例;28例曾行根治术，15例行姑息性切除或单纯改道术，5例未手术;合并肝转移20例，肺转移12例，骨转移3例，腹盆腔转移8例，淋巴结转移5例。全组均曾应用5-Fu为主的方案化疗(包括辅助化疗)，且距本次化疗时间≥4周。所有入选病例心、肝、肾功能及血液学检查均无明显异常;无同时使用其它化疗药物或抗癌药物;Karnofsky(KPS)评分≥60分;预计生存期大于3个月;所有患者均签署治疗同意书。

1.2 治疗方法

口服替吉奥胶囊40～60mg/次，早、晚饭后各服用1次，d1～14;奥沙利铂注射液130mg/m2加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注2h，d1。21d为1周期，至少治疗2个周期。同时给予昂丹司琼等镇吐、维生素B1、B6、钙镁剂等辅助治疗。化疗过程中，每周行血常规检查1次，当白细胞低于2.0×109/L时，予粒细胞集落刺激因子处理。嘱咐患者忌食冷饮及注意保暖。

1.3 评价标准

近期客观疗效评价标准参照WHO实体瘤评价标准。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、无效(PD)。有效率(RR)为CR+PR。毒性评价按NCI(美国国立癌症研究所)抗癌药物毒性反应分级标准分为Ⅰ～Ⅳ度。疾病相关症状改善(DRSI):肿胀改善、镇痛剂减少、疼痛减轻按KPS评分提高情况评定:治疗后较治疗前增加≥40分为明显改善，增加≥20分为改善，变化＜10分为稳定，减少≥20分为下降。

2 结果

本组共完成221个周期化疗(6周期12例，5周期13例，4周期19例，2周期4例)。48例均可评价近期疗效和毒副反应。

2.1 近期疗效

全组患者化疗后，CR 3例(6.25%)，PR 18例(37.5%)，SD 17例(35.42%)，PD 10 例(20.83%)。有效率(RR)为43.75%。临床获益率(CR+PR+SD)79.17%。其中结肠癌患者有效率为51.61%(16/31)，直肠癌患者为41.18%(7/17)。根治术后患者为71.43%(20/28)，姑息性切除或单纯改道术后患者为53.33%(8/15)，未手术患者为20.00%(1/5)。各转移部位的有效率如下:肝转移35.00%(7/20)，肺转移25.00%(3/12)，骨转移0%(0/3)，腹盆腔转移37.50%(3/8)，淋巴结转移40.00%(2/5)。DRS I情况:大部分患者治疗后症状改善，KPS评分明显提高(由原来平均70分增至90分)。10例明显改善，23例改善，10例稳定，5例下降。

2.2 毒副反应

主要表现为血液毒性、胃肠道反应、外周神经毒性及口腔黏膜炎等，详见表1。血液学毒性以白细胞减少为主，其次是贫血、血小板减少;胃肠道反应以恶心、呕吐、腹泻为主;神经系统毒性主要是周围神经感觉异常，主要表现为肢端感觉异常和迟钝，遇冷加重，一般可自行恢复。其他毒副反应发生率较低。上述毒副反应均为I～Ⅲ度，经对症处理消失或缓解。无1例因毒副反应而终止治疗。

表1 替吉奥联合奥沙利铂治疗复发、转移性大肠癌的毒副反应情况

3 讨论

大肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其根治术后约50%的患者发生复发或转移，化疗是复发、转移性大肠癌主要治疗手段。在治疗大肠癌的常规化疗方案中，5-Fu是核心药物，但5-Fu极易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶快速降解而失活，半衰期只有10～20min，在各种组织中均匀分布，毒副反应较大，故直接影响其抗癌效应［1，2］。

替吉奥胶囊属第二代5-Fu类抗癌药物，是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾以1∶1.4∶1摩尔比组成的复方制剂。其活性成份替加氟是氟尿嘧啶的一种口服前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用［3］。吉美嘧啶、奥替拉西钾是生化调节剂，通过发挥对酶的抑制作用使替加氟在血液和肿瘤组织中生成的5-Fu的有效浓度保持更长的时间，并减轻5-Fu的胃肠道反应。吉美嘧啶通过抑制5-Fu代谢酶的活性抑制替加氟分解，有助于长时间维持血液和肿瘤组织中氟尿嘧啶的有效浓度。奥替拉西钾口服给药后在胃肠组织中有很高的分布浓度，能阻断氟尿嘧啶的磷酸化，降低胃肠道反应的同时，对5-Fu的抗肿瘤作用无明显影响［4］。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，以DNA为靶点，由铂原子与DNA链形成交联来阻断DNA的复制与转录，与5-Fu联合应用具有协同作用［5］。奥沙利铂的胃肠道反应、骨髓抑制均较顺铂轻，无肾毒性，抗癌谱更广。有研究表明，奥沙利铂联合化疗对进展与转移性结、直肠癌疗效明显，是目前治疗结、直肠癌疗效最佳的药物之一［6］。

本组以替吉奥联合奥沙利铂治疗复发、转移性大肠癌48例，有效率为43.75%，临床获益率79.17%。这与文献报道一致［7］。其毒副反应主要表现为血液毒性、胃肠道反应、外周神经毒性及口腔黏膜炎等，但均为I～III度，可耐受，均经对症处理后很快恢复。大部分患者治疗后症状改善，KPS评分明显提高。

综上，替吉奥胶囊作为一种新药，联合奥沙利铂治疗复发、转移性大肠癌是有效和安全的，患者的生存质量得以提高，在临床应用中有一定的优越性，但其远期生存率有待于进一步研究和观察。

［1］ Malet-Martino M，Martino R.Clinical studies of three oral prodrugs of 5-fluorouracil(capecitabine，UFT，S-1):a review［J］.Oncologist，2002，7(4)∶288-323.

［2］ 潘启超，胥 彬.肿瘤药理学与化学治疗学［M］.第2版.郑州:河南医科大学出版社，2000∶608.

［3］ Tanaka F，Fukuse T，Wada H，et al.The history，mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents［J］.Curr Pharm Biotechnol，2000，1(2)∶137-164.

［4］ 孙 燕，石元凯.临床肿瘤内科手册［M］.第5版.北京:人民卫生出版社，2007∶846-847.

［5］ Yamada Y，Tahara M，Miya T，et al.Phase I/II study of oxali-platin with oral S-1 as fist-line therapy for patients with meta-static colorectal cancer［J］.British Journal of Cancer，2008，98∶1034-1038.

［6］ 孙淑娟，宋印利.草酸铂联合氟尿嘧啶、醛氢叶酸治疗晚期结、直肠癌的临床观察［J］.肿瘤防治研究，2008，35(7)∶521-523.

［7］ 刘伟先，赵 靓，刘 晶，等.替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效观察［J］.实用临床医药杂志，2010，14(24)∶54-55.