肝癌切除术中局部植入5-氟尿嘧啶缓释剂的安全性研究

汤阳阳 林新居 彭民浩 彭 涛 肖开银

原发性肝癌(以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，居肿瘤死亡原因第三位［1］，肝癌治疗是以手术为主的综合治疗。由于多种原因，肝癌切除术后极易复发，有效地延迟术后复发是评价手术效果的关键，降低复发率和提高生存率是肝癌治疗中的重要课题之一。近年来，腹腔内化疗作为一种选择性区域化疗具有明显的药代动力学优势和腹腔局部药物浓度高的优点，正逐步应用于临床，成为腹腔肿瘤研究的热点，但在腹腔化疗的应用时机以及安全性和毒副反应方面还存在着争议。本研究观察术中局部植入该药对机体的毒副作用及术后并发症的影响，评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集我院2010年8月至2011年8月经组织病理学确诊为肝细胞癌，并经根治性手术切除的肝癌患者200例。其中男175例，女25例，年龄23～73岁，中位年龄47.5岁。将200例患者随机分为植入组和对照组，每组100例，两组患者在性别、年龄、甲胎蛋白(AFP)含量、肝硬化程度、肿瘤大小、HBsAg、肝功能分级等方面，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有病例均按照肿瘤根治方法进行手术切除及淋巴结清扫，术中冲洗、关腹前，检查残肝断面无出血及胆漏。植入组在事先征得患者及家属同意的情况下，于残肝创面植入5-FU缓释化疗粒子600mg，然后用大网膜或止血纱布覆盖。植入中应注意多点均匀播散，防止局部药物过量，对于肝断面裸露的重要血管需慎重植入，避免血管破裂［2］。

1.3 观察指标

所有患者于术后第3、7天对血常规、肝肾及凝血功能等指标进行复查，监测术后腹腔引流量，严密观察术后2～4w内是否出现腹腔内出血、胆漏、切口感染、局部疼痛、恶心呕吐、腹膜炎及肺炎等并发症。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件统计，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后血常规、肝肾功能及凝血功能比较

两组患者术后第3、7天对血常规、肝肾功能及凝血功能等指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组术前、术后血常规、PT及肝肾功能指标的比较(n=100，)

表1 两组术前、术后血常规、PT及肝肾功能指标的比较(n=100，)

t P WBC(×109/L) 11.5± 4.3 12.1±4.2 -0.495 0.622 9.4±3.1 9.3±3观察指标 术后3d 术后7d t P植入组 对照组 植入组 对照组.7 0.222 0.825 PLT(×109/L) 144.3±75.1 133.6±61.5 0.719 0.474 220.0±96.1 211.1±76.5 0.294 0.770 PT(sec) 14.7± 2.7 14.8±2.7 -0.044 0.965 13.4±1.9 14.6±2.7 -1.706 0.095 TB(μmol/L) 30.1±15.3 24.5±19.7 1.190 0.238 19.1±15.1 17.3±16.5 0.565 0.573 Alb(g/L) 32.2±4.2 32.3±3.6 -0.096 0.924 34.4±3.2 32.4±3.8 0.014 0.989 ALT(U/L) 269.0±201.1 232.1±170.5 0.916 0.362 84.7±52.8 87.8±64.1 -0.260 0.795 BUN(mmol/L) 73.1±12.8 61.7±16.2 0.759 0.457 61.8± 8.4 64.0±14.6 -0.069 0.946 Cr(umol/L) 4.4±1.5 3.9±1.6 1.743 0.098 4.1±1.7 4.2±1.1 -0.413 0.685

2.2 两组患者术后并发症发生率、腹腔引流量及住院日情况比较

密切观察术后并发症，并给予积极处理，比较两组患者术后出现腹腔内出血、胆漏、恶心呕吐、肺炎、切口感染、腹膜炎、肝功能衰竭等并发症发生率及住院日情况，差异均无统计学意义(P＞0.05)，植入组术后胸腔积液、局部疼痛发生率及腹腔引流量均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者术后并发症发生率、腹腔引流量及住院日比较(%)

3 讨论

近年来，以手术切除为主的肝癌综合治疗方案取得了较大的进展，但术后转移复发率较高仍是当前的重要问题，刘允怡等［3］认为肝癌术后1年内再次发现肿瘤的机会约为40%。肝癌术后复发通常被认为是由于术前存在未被影像学检查发现的微小癌灶，或是在手术操作中引起肿瘤播散的缘故。肿瘤因术中负荷减小及手术打击、患者自身免疫功能低下等原因，隐匿残留的癌细胞迅速(24h内)进入增殖状态，细胞增殖比率较高，而术后恢复期内，一般不主张早期全身使用化疗药物或灌注化疗，这可能是导致术后复发和转移的原因之一。研究表明，肝癌病灶切除后7d内，残留癌细胞对腹腔内化疗最敏感，几乎所有细胞均可进入5-FU敏感的时相(G1、S期)，因此术中化疗是肝癌化疗的最佳时机［4］。5-FU是代谢性抗肿瘤药物，其对增殖期细胞有明显杀灭作用，可延缓S、G1细胞的进程(杀灭S期细胞，同时又可阻滞G1细胞向S期移行)。研究表明在肝癌切除术后残肝断面植入5-FU缓释剂，能明显降低AFP、间质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，有效抑制残肝发生肝内转移［5］。

5-FU缓释剂植人手术剥离创面既能保证药物的局部高浓度，又能延长其作用时间。刘华顶等［6］研究表明5-FU缓释剂术后2h即在外周血形成有效浓度，Tmax=72h，并可持续20d。本研究结果表明，术后第3、7天植入组和对照组白细胞、血小板、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、肌酐、尿素氮等比较均无显著性差异(P＞0.05)，说明肝癌切除术中植入5-FU缓释剂对术后肝、肾、骨髓、血液等器官的生理功能影响不明显，与国外研究结果相似［7］。在术后并发症方面，植入组胸腔积液、局部疼痛发生率及腹腔引流量明显高于对照组(P＜0.05)，可能与5-FU缓释剂作为一种异物引起局部炎症反应和化疗药物局部浓缩聚集对膈肌、腹膜产生化学性刺激，导致反应性胸腔积液和腹腔渗出增多有关。在腹腔内出血、肝切缘胆漏、切口感染、恶心呕吐、腹膜炎、肺炎和肝功能衰竭等发生率方面，两组间比较均无显著差异。综上所述，我们认为5-FU缓释剂术中植入可能出现疼痛、炎症渗出等局部并发症，疼痛程度一般可耐受或经对症处理后症状减轻，胸腔积液大多不需要处理或仅给予胸穿抽液，腹腔引流液增多则适当延长腹腔引流时间即可，植入本身并不增加内出血、胆漏、肺炎和肝功能衰竭等严重并发症的风险，也不延长住院时间和影响愈后。但对存在重度肝硬化、肝断面裸露重要大血管及胆管、腹腔内严重粘连或切除肝体积较大、化疗药物植入可能影响残肝功能代偿的患者，应谨慎植入5-FU缓释剂。本研究虽然对术后7d的安全性指标进行了检测，但由于5-FU缓释剂半衰期较长，其中长期毒副反应有待进一步研究证实。

总之，肝癌切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂，具有缓释和靶点的双重特性，是一种理想的局部化疗制剂。只要术前充分评估，术中操作得当，术后给予密切观察病情并给予积极处理，不会增加肝癌术后严重并发症的发生率，且使用方便，具有较好的安全性。

［1］ Piotr S，Janusz C，Alicja WD.et al.Present and future possibilities for early dia-gnosis of hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterrology，2010，16(4)∶418-424.

［2］ 陈向红，许健健，喻 平，等.缓释5-氟尿嘧啶局部植入给药和常规给药治疗小鼠氟肝癌的疗效比较［J］.疾病控制杂志，2006.10(2)∶168-170.

［3］ 刘允怡.肝癌治疗新进展［J］.临床外科杂志，2007，1(15)∶2-7.

［4］ Sethna KS，Sugarbaker PH.New Prospects for the control of peritonealsurface dissemination of gastric cancer using perioperative in traperitoneal chemotherapy［J］.Cancer Therapy，2004，2(A)∶79-84.

［5］ 谢 斌，吴 刚，唐 春，等.肝癌切除术后残肝断面5-FU缓释剂植入对肝癌肝内转移复发的影响［J］.肝胆外科杂志，2007，15(6)∶421-423.

［6］ 刘华顶，王世亮，武四化，等.缓释5-氟尿嘧啶缓释剂在大肠癌患者的药动学研究［J］.中国新药杂志，2005，14(10)∶1199-1201.

［7］ Blanco E，Weinberg BD，Stowe NT.et a1.Local release of dexamethasone from polymer millirods effectively prevents fibrosis after radiofrequencyablation［J］.Biomed Mater Res A，2006.76(1)∶174-182.