贫血对晚期非小细胞肺癌患者治疗疗效及生存预后的影响

赵文华 宋向群 于起涛 曾爱屏 何剑波 王惠临 宁瑞玲 周韶璋

贫血是肺癌患者常见的并发症，发生率约50%～77%［1，2］。贫血将降低抗肿瘤治疗的效果，对无病生存率和总体生存率也显著下降［3，4］，并可增加19%的死亡风险［5］。贫血可以是肿瘤本身引起，也可以是治疗过程发生的并发症。本研究回顾性分析肺癌患者治疗前、后血红蛋白水平与临床治疗的关系，以明确初治前血红蛋白水平对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾2005年1月至2007年1月在广西肿瘤医院化疗科收治的Ⅲ、Ⅳ期无法手术的非小细胞肺癌患者280例，所有患者均有细胞学或病理学确诊并可随访。采集患者如下数据:住院号、性别、初治时的年龄、病理类型、临床分期、初治前的血红蛋白水平以及每次治疗后血红蛋白的最低值等，根据临床及病理资料对每个患者进行临床分期。

1.2 随访

280例患者均采用电话随访及书信随访的形式，无失访。生存期由化疗之日起至死亡或至2009年3月1日止，生存时间以月表示。

1.3 研究方法

本研究的贫血诊断采用 NCCN标准，将 Hb＜110g/L定义为贫血，Hb100～110g/L视为轻度贫血，80～100g/L为中度贫血，＜80g/L为重度贫血。采用日本Sysmex公司生产的XT-1800i全自动血液分析仪测定患者的血红蛋白水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件包进行数据处理。用χ2检验分析两个总体率或构成比之间有无差异。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验;多因素分析采用Cox逐步回归模型。P＜0.05为差异具统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征

根据初治前患者血红蛋白水平，按照贫血诊断标准，将280例无法手术的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者分为贫血组和无贫血组。82例患者初治前即伴有贫血，198例患者不伴有贫血。贫血组中位年龄56岁(23～76岁)，无贫血组中位年龄55岁(21～79岁)。按病理类型分为鳞癌105例(37.50%)、腺癌105例(37.50%)、腺鳞癌42例(15.00%)、未分化癌28例(10.00%)。按UICC肺癌的临床分期标准，ⅢA期43例(15.36%)、ⅢB期 87例(31.07%)、Ⅳ期 150例(53.57%)。280例患者均接受含铂方案化疗。两组患者的中位年龄、性别、病理类型和临床分期的构成比等差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 贫血的分布情况

初治前，280例中贫血82例(29.29%)，其中轻度贫血60例(73.17%)，中度18例(21.95%)，重度4例(4.88%)。化疗1个周期后贫血发生率为59.64%，2个周期后为 75.73%，3个周期后为82.09%，4个周期后为84.15%，差异有统计学意义(P=0.018)，通过χ2检验显示首次诊断时男女性别间的贫血构成比，差异无统计学意义(P=0.322)。但随着化疗周期数的增加，男女患者间贫血的发生率均逐渐升高，在接受4个周期化疗的患者中，女性患者的贫血发生率为74.45%，男性则为89.29%，男性高于女性，差异有统计学意义(P=0.037)。

2.3 贫血与临床获益率的关系

本研究完成2周期化疗者206例，其中初治前有贫血者56例，临床获益率(clinical benefit rate，CBR)为62.50%(35/56);无贫血者150例，其临床获益率为84.67%(127/150)。完成4周期化疗101例，其中治疗前有贫血者为29例，临床获益率为37.94%(11/29);无贫血者73例，临床获益率为61.64%(45/73)。无论是化疗2个周期还是4个周期，无贫血组与贫血组的临床获益率差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 贫血与生存期的关系

本研究分别分析了贫血对不同性别、临床分期和病理类型的患者生存的影响。280例患者的中位生存期为11.9个月，1、2年生存率分别为49.6%和16.8%。其中贫血组的中位生存期为8.8个月，1、2年生存率分别为34.1%、12.2%;无贫血组分别为14.0个月，56.0%和17.1%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

男性贫血组的中位生存期为8.4个月，无贫血组为11.5个月，1年生存率分别为23.9%和47.7%，2年生存率分别为8.6%和14.3%;女性贫血组的中位生存期为10.3个月，无贫血组为17.3个月，1年生存率分别为40.4%和75.0%，2年生存率分别为14.9%和25.0%。男、女性贫血与无贫血组的生存期差异均有统计学意义(P＜0.05)。

ⅢA期患者中贫血组中位生存期为13.5个月，1、2年生存率分别为60.0%和10.0%;无贫血组分别为18.5个月，84.8%和33.3%，两者差异无统计学意义(P=0.131)。在ⅢB期患者中，贫血组中位生存期 9.8个月，1、2年生存率分别为 38.5% 和7.7%;而无贫血组则分别为16.3个月，68.9%和18.7%。Ⅳ期患者贫血组中位生存期7.9个月，1、2年生存率分别为21.7%和6.5%;而无贫血组分别为11.0个月、45.1%和16.8%。不论是ⅢB期，还是Ⅳ期患者，贫血对生存期的影响均有统计学意义(P＜0.05)。

本研究中鳞癌105例，贫血组中位生存期8.7个月，1、2年生存率分别为33.3%和15.2%，无贫血组分别为13.1个月、54.2%和23.2%，两者差异无统计学意义(P=0.095);腺癌105例，贫血组中位生存期10.1个月，1、2年生存率分别为37.9%和17.2%，无贫血组分别为16.9个月、63.1%和36.3%，两者差异有统计学意义(P=0.005);腺鳞癌42例，贫血组中位生存期10.6个月，1、2年生存率分别为45.5%和18.2%，无贫血组分别为13.2个月、58.1%和17.2%，两者差异无统计学意义(P=0.672);未分化癌28例，贫血组中位生存期5.0个月，1年生存率为11.1%，无贫血组中位生存期为8.5个月，1年生存率为31.6%，两者差异有统计学意义(P=0.041)。

2.5 影响非小细胞肺癌预后因素的多因素分析

单因素分析显示性别、年龄、临床分期、病理类型、有无贫血和有无放疗等是影响患者生存期的因素，故将这些因素建立Cox回归模型并分析，结果显示性别、有无贫血和临床分期是非小细胞肺癌患者的独立预后因素(见表1)。

表1 影响非小细胞肺癌患者生存期预后因素的多因素分析

3 讨论

临床上肺癌患者贫血的发生率仅次于妇科肿瘤［2］，其发生原因受多种因素的影响，如患者年龄、体能状况、病理组织类型、临床分期和治疗方案的选择等。贫血可以导致患者乏力、嗜睡和呼吸困难等症状的发生，直接影响患者的生活质量及预后，因此，贫血是影响肿瘤患者生存率的独立预后因素［6，7］。

本研究结果显示280例无法手术的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者中初治前伴发贫血者82例，发生率为29.29%，且以轻度贫血为主，Hb在100～110g/dL的患者占贫血病例的73.17%。由于本组采用的化疗方案均以铂类为基础的联合方案，患者随着化疗周期数的增加，贫血发生率亦逐渐升高。治疗前贫血的发生率为29.29%，化疗1个周期后贫血发生率为59.64%，2、3、4 个周期后分别为 76.07%、82.09%、84.42%，这与顾琳萍等［8］的报道相符。由于铂类在肺癌中广泛应用，其骨髓抑制的毒副反应和肾毒性，使肺癌患者接受含铂方案联合化疗的贫血发生率明显上升。Ludwig等［2］也观察到含铂方案化疗随着化疗周期的增多，贫血的发生率亦增加，化疗1周期后贫血发生率23.5%，6周期后贫血发生率77.3%。在本研究中我们还观察到患者化疗前血红蛋白水平低于正常者，无论是2个周期化疗后还是完成4个周期化疗后，其临床获益率均明显低于无贫血组(P＜0.05)。在280例无法手术的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者中显示ⅢB、Ⅳ期者初治前血红蛋白水平与肺癌生存期显著相关，在ⅢB期患者中，贫血组中位生存期9.8个月，1、2年生存率分别为38.5% 和7.7%;而无贫血组分别为16.3个月、68.9%和18.7%(P=0.031);Ⅳ期患者贫血组中位生存期为7.9个月，1、2年生存率分别为21.7%和6.5%;而无贫血组则分别为11.0个月、45.1%和16.8%(P=0.001)。这与国内外学者的报道一致［1，6］，而ⅢA期患者无论有无贫血对生存期的影响不大(P=0.131)，这可能与ⅢA期患者的例数偏少有关。

本研究分析发现，男性和女性贫血与无贫血患者的生存期差异均有统计学意义(P=0.021，P＜0.05)，腺癌和未分化癌的患者，贫血与无贫血的生存差异有统计学意义(P=0.005;P=0.041)，而鳞癌和腺鳞癌的患者，有无贫血对其生存期的影响不大(P=0.095;P=0.672)。目前由于有关病理类型与贫血和生存期之间的关系报道较少，可能的原因为鳞癌在治疗过程中易出现咯血而导致贫血，从而使治疗前贫血对患者生存的影响不明显。

通过Cox模型，我们将有无贫血、肿瘤病理类型、年龄、性别、肿瘤TNM分期对患者预后影响的5个因素作为独立变量纳入多元回归方程。分析结果显示在上述5个因素中，有无贫血、性别和肿瘤TNM分期是影响Ⅲ、Ⅳ期无法手术的非小细胞癌患者预后的独立因素。Deng等［7］认为贫血是影响I期患者总生存的主要因素(P＜0.001)，而其它TNM分期、性别、肿瘤大小和淋巴结转移等差异不大。但多项研究显示［6，9］治疗前的血红蛋白水平是影响肺癌患者生存期的独立预后因素之一。

有报道对肺癌患者贫血进行早期干预，如应用促红细胞生成素，可以减少含铂化疗引起的贫血，提高化疗效果，提高患者生活质量，减少输血率［9］。但对此也有不同看法，Wright等［10］研究显示，早期应用促红细胞生成素，有可能引起血栓事件的发生，而降低患者的生存期。因此，关于纠正贫血与预后之间的关系还需进一步研究。

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［6］ Xu C，Gao Y，Li L，et al.Impact of anemia on chemotherapy efficacy and prognosis in patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2010，13(10)∶968-974.

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［10］ Wright JR，Ung YC，Julian JA，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia［J］.J Clin Oncol，2007，25(9)∶1027-1032.